158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására
158092 21 22 Azután a realkeióelegyet lehűtjük és a kikristályosodó bázist elkülönítjük. Ezt & terméket 500 ml víz és 100 ml tömény sósav elegyében oldjuk, a vizes oldatot aktív-szén hozzáadásával szűrjük és a szűrletből 100 ml ammóniumhidroxid oldat hozzáadásával a bázist lecsapjuk. Az elkülönített csapadékot vízzel klór-ionoktól mentesre mossuk, majd 45 C°-on megszárítjuk. Ily módon 122 g N-(l-etil-2, -pirrolidilmetil)-3--metoxi-5,7-diklór-indol-2-karboxamidot (az elméleti hozam 94%na) kapunk, amely 156 C°-om olvad. A fenti módon kapott bázist etanolban szuszpendáljuk és melegítés közben etanolos sósav oldatot adunk hozzá. A képződött hidrakloridot, amely melegen oldódik, 3 g aktívszén hozzáadásával oldatban derítjük, az oldatot szűrjük és a szűrlet lehűtése útján a hidrokloridot kikristályosítjuk. Abszolút etanollal mossuk, majd 50 C° hőmérsékleten megszárítjuk a terméket. Az így kapott 107 g fehér kristályos hidroklorid 172-—178 C°-on olvad. Egy Vigreux-oszloppal felszerelt 250 ml-es lombikba bevisszük 30 g 3,5-dimetoxi-indol-2--fcarbonsav-metilészter 50 Inl száraz xilollal készített oldatát. Az oldathoz 21 g l-etil-2^aminometil-pirrolidint adunk és az elegyet "a reakció folyamán képződő metanol eltávolítása céljából azeotropos desztillációnak vetjük ialá. A metanol-xilol elegy ledesztillálása után, amikor már néhány ml tiszta xilol ment át, a desztillációt abbahagyjuk, és a reakcióelegyet lehűtjük, amikoris kikristályosodik a N-(l-etil-2-pirro]idilmetil)-3-dimetoxi-indol-2^karboxamid. Az elkülönített terméket etanollal mossuk; szárítás után 23 g világossárga, 160 C°-on olvadó termékért kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű N-(l-alkil-2-pirrolidilmetil)-3^alkoxi- (vagy hidroxi-) -4ndol-2-karboxamidok — e képletben W, X, Y és Z hidrogénatomot, halogén-, mint klór-, bróm- vagy fluoratomot, 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoportot jelenthet, de W, X, Y és Z közül legalább kettő hidrogénatomot képvisel (a helyettesítők közül tehát a 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6-, 5,7-vagy 6,7-helyzetben állhatnak), A és R hidrogénatomot viagy 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilgyököit, Rí 1—2 szénatomos alkilgyököt képvisel -— valamint alifás vagy aromás Savakkal képezett addíciós sóik és kvaterner ammóniumisóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely S^alkoxi- (vagy hidroxi-) -indol-24tarbansav^alkilésztert l-alkil^2-pirrolidilmetü^aiminnal kezelve a megfelelő indol-karboxamiddá alakítunk át, vagy b) valamely 3-alkoxi- (vagy hidroxi-) -indol-2-Jkarbonsavat l,r-szulfinil-diimidazollal vagy l,l'-karbonil-diimid^azollal kezelve a megfelelő N^acil-imidazollá alakítunk és ebből l-alkil-2--pirrolidilmetil-aminnal való kezelés útján kapjuk a megfelelő indol-karboxamidot, és adott esetben a fenti eljárásmódok bármelyike szerint kapott (I) képletű vegyületet önmagában ismert módon addíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antiemetikus és központi depresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott (I) általános képletű N-(l-alkil-2-pirrolidilmetil)-3^alkoxi- (vagy hidroxi-) -indol-2-karboxamidot — ahol A, R, Rí, W, X, Y és Z jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadott meghatározás szerinti-10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 60 25 7. példa: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3-hidroxi-mdol-2--nkarboxamid SO Egy Vigreux-'oszloppal felszerelt 500 ml-es lombikba bevisszük 70 g (0,365 mól) métil-indoxilát (előállítva az 1. példa B. szakaszában leírt módon) 130 ml száraz xilollal készített oldatát és hozzáadunk 94 g (2X0,365 mól) 1- 35 -etil-2^a:minometil-pirrolidint. Az elegyből 63— 64 C° hőmérsékleten azeotropos metanol-xilol elegyet desztillálunk le a reakció folyamán képződő metanol eltávolítása végett. A desztillációt mindaddig folytatjuk, amíg tiszta xilol nem 40 kezd átmenni; a reakció lefolyása kb. 3 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 500 ml vizet és 100 ml tömény sósavat adunk hozzá. A vizes réteget elkülönítjük és a szerves oldószeres réteget 100 ml víz 45 és 100 ml sósav elegyével mégegyszer kirázzuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2 g aktívszén hozzáadásával leszűrjük és a szűrletből ammóniumhidroxid oldat hozzáadásával leválasztjuk a bázist. A kapott csapadékot vízzel klór-ionok- 50 tói mentesre mossuk, majd 250 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Az elkülönített kristályos terméket megszárítva 73 g N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3-hidroxi-indol-2-karboxamidot (az ^elméleti hozam 70%-a) kapunk. 55 8. példa: N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3,5-dimetoxi-indol- 60 -2-Jkarboxamid 11
