158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására

I58Ö92 3 sav-metil'észtert és 140 g (1 mól) káliumkarbonatöt. Az elegyet 154 óra hosszat hevítjük 80 C° hőmérsékleten. A lombik fenekén ásványi sókból álló csapadék gyűlik össze egy viszkózus észter-csapadék alatt. Az ásványi sók oldása céljából 1 liter vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott vizes oldatot dekantáljuk. A visszamaradó viszkózus anyagot, amely a (képződött észter mellett reagálatlan kiinduló antranilsavésztert is tartalmaz, keverés (közben oldjuk 250 ml víz és 200 ml tömény sósav elegyében. Az antranilisavószter feleslege oldódik, az észter pedig kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük, szárítjuk, majd 200 ml 1%-os sósavoldattal ós 500 ml vízzel mossuk. A kapott terméket azonnal ismét felhígítjuk 60 ml 95%-os alkohollal, elkülönítjük, szárítjuk, majd ismét imossuk 60 ml 95%-os alkohollal, végül pedig 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 148 g N-(2-,karbometoxifenil)-glicin-jmetilésztert (az elméleti hozam 66%-a) kapunk, amely 95—96 C°-on olvad. B) Metil-indoxilát előállítása 23 g (1 mól) fém-nátriumot gyorsan feloldunk 630 ml metanolban egy kétliteres gömbölyűfenekű, visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban, túlságosan gyors reakció esetén hűtést alkalmazva. Az oldathoz 224 g (1 mól) N-(2--karbometoxifenil)-glicin-metilésztert adunk és vízfürdőn melegítjük a reakcióelegyet. A képződött csapadék 20 perc alatt teljesen feloldódik. 2 óra múlva a képződő nátrium-indoxilát származék lassan kicsapódik. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 10 óra hosszat erősen forraljuk. Lehűlés után a kapott terméket 4,5 liter vízben oldjuk. Egy oldhatatlan rész marad vissza, ezt 'kristályosodás céljából állni hagyjuk, majd leszűrjük. A kapott metil-indoxilátot azután ecetsav hozzáadása útján lecsapjuk. A csapadékot hevítés nélkül megszárítjuk, azután vízzel mossuk, végül 40 C° hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 153 g terméket (az elméleti hozam 80%-a) kapunk, amely 157 C°-on olvad. C) 3-metoxi-indol-2-fcarbonsíav-{metiIészter előállítása 85 g (0,455 mól) metil-indoxilát, 500 ml aceton és 59 g (0,445 mól + 5% felesleg) metilszulfát elegyét bevisszük egy légzáró keverőszerkezettel, kondenzátorral és hőmérővel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikba, majd az elegyet 40 C° hőmérsékletre melegítjük.. Ezután lassan hozzáadunk 61 g (0,445 mól) káliumikarbonátot, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcioeiegyből ezután további keverés közben ledesztillálunk 350—400 ml acetonit. A maradékot lehűtjük és 1500 ml. vizet adunk hozzá, aminek hatására kiválik a 3-metoxi-indol, -2-karbonsav-metilészter. Ezt a terméket elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, majd 120 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát 'oldattal, 5 majd 350 iml vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Ily módon 88 g 3-metoxi-indoi-2-karbonsav-raetilésztert (az elméleti hozam 97%-a) kapunk, amely 107 C°-on olvad. 10 D) N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3-imetoxi-indol-2--fcarboxamid előállítása 75 g (0,365 mól) 3-jmetoxi4ndol-2-karbonsav-metilésztert 130 iml száraz xilolt és 94 g (0,365 15 mól x 2) l-etil-2^aminometil-pirrolidint beviszünik egy 30 cm-es Vigreux-oszloppal felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenökű lombikba. Az elegyet enyhén hevítjük, úgy, hogy a 63—64 C° hőmérsékleten átmenő metanoil-xilol azeotróp 20 elegy lassan ledesztilláljon a reaikcióelegyből. A reakció 3,5 óra hosszat tart. A képződő metánt ez alatt teljesen ledesztilláljuk. A hőmérséklet ezután 135 C°-ra emelkedik; ezen a hőmérsékleten a desztillációt még egy kis ideig 25 folytatjuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, majd 500 ml vizet és 100 ml tömény sósavat (kongóvörös reakcióig) adunk hozzá. Az elegy két folyadékrétegre válik szét. A xilolos. réteget dekantálással elkülönítjük „ és 100 ml víz és 10 ml tömény sósav elegyével még egyszer extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 2 g aktívszén hozzáadásával leszűrjük, majd a szűredékből az -N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3^metoxi-indol-2--karboxamidot 105 ml ammónia hozzáadásával lecsapjuk. A kezdetben, viszkózus, majd megszilárduló terméket elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, majd vízzel klorid-ionoktól mentesre mossuk. A szilárd terméket azután hevítés közben átkristályosítjuk 300 imll izopropilalkoholból, majd lehűlni hagyjuk, leszűrjük és a szűrőn 70 ml izopropilalkohollal mossuk. Ily módon 82 g N-(l-etil-2-pirrolidilmetil)-3--imetoxi-indol-2-)karboxamidot (az elméleti ho-45 zaim 74%-a) (kapunk, amely 143—144 C°-on olvad. 2. példa: N-(l-etil-2-pirroHdilmetil)-3-imetoxi-5-klór-indol-karboxamid A) N-(2-/karbometoxifenil)-glicin-metilészter előállítása Azonos az 1. példa A) szakaszával. B) N-(2-karbometoxi-4-klórfenil)-glicin-metilészter előállítása 35 40 50 55 60 89 g (0,4 mól) N-(2-karbometoxifenil)-glicin-ímetilésztert és 500 ml ecetsavat beviszünk egy keverővel és hőmérővel felszerelt egyliteres gömbölyűfenekű lombikba, majd teljes oldódá-65 sig 40 C° hőmérsékletre melegítjük az elegyet. 2