158089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosos ketálszármazékok előállítására
3 158089 4 A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen sav, vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő, a vízzel azeotropot képező oldószer — pl. benzol — jelenlétében végezzük, és a képződő vizet a reakció során a rendszerből desztillációval elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá a nitrogéntartalmú (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit és kvatemer óniumszármazéfcait önmagukban, vagy más biológiailag hatásos és/vagy hatásfokozásra alkalmas szerrel/szereikkel együtt, a gyógyszerkészátésben használatos hordozó-, töltő- és segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyszerré alakíthatjuk. Eljárásunk további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. A példákban a tropánvázas vegyületeket a Chemical Abstracts-ban alkalmazott nomenklatura szerint a tropinon ketáljaiként neveztük eil, a cikloalkanonnszármazékoknál a genfi nomenklatúrát alkalmaztuk. 1. példa: 234,0 g (1,68 mól) tropinont 1 liter benzolban oldunk, az oldatot keverővel és vízelválasztó feltéttel ellátott 2 literes gömblombifcba helyezzük, és jeges vizes hűtés közben 349,3 g (1,84 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk hozzá. A sóképzés után az elegyhez 104,5 g (95 ml, 1,68 mól) etiléngliikolt adunk, és keverés közben 120—130 C° külső hőmérsékletre melegítjük. A benzol visszafolyatása közben a képződő vizet folyamatosan leválasztjuk. 10—il; 2 óra alatt a teljes vízmennyiség (65—70 ml) leválik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált kristályos tropinon-etilénketál p-toluolszulfonátot szűrjük. A nyers terméket 1 liter acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. 545 g (9:1%) tisztított terméket kapunk, op.: 168—169 C°. A kapott tropinon^dtilén-Jketál. p-toluolszulfonátot 11-szeres mennyiségű vízben oldjuk, és az oldathoz hűtés és keverés közben számított mennyiségű nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 3x200 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot izzított magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 6 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 242 g (79%) tropínon-etilén-ketált kapunk, fp.:^99—100 C°/6 Hgmm, n20 D =l,4920. Elemzés: Számított %: C — 65,55 H = 9,35 N = 7,64 Talált %: 65,13 "9,83 7,61 A tropinon-etilén4tetál alábbi származékait állítottuk elő: Tropinon-etilén-ketál metojodid, op.: 176—177 5 C° (acetonból); tropinon-etilén-ketál hidroklorid, op.: 237—239 C° (kloroformból), tropinon-etilén-ketál pikrát, op.: 199—201 C° (etanolból). 10 2. példa: Keverővel és vizel választó feltéttel ellátott 2 literes gömblombikba Ü39 g (1 mól) tropinont, 15 500 ml benzolt és 209 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot mérünk be, a tropinon-p-toluolszulfonét oldatához 91 g (86 ml) 1,3-propándiolt adunk, és az elegyet 10 órán át keverés közben forraljuk. A reakció végén kfo. 40 ml'víz 20 válik le. A benzolos oldatot lepároljuk, a maradékhoz 50 g nátriumhidroxidot adunk vizes oldat formájában, és trapinon-propilén-(l,3)-ketált kloroformmal extraháljuik, A kloroformos oldatot izzított magnéziumszulfát fölött 25 szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 7 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 85,4 g (44%) tropinon-propilén(l,3)-fcetált kapunk, fp.: 125—130 C°/7 Hgmm, n20 D = 1,4972. 3Q Elemzés; Számított %: C = 66,97 H = 9,71 N = 7,10 Talált %: 66,53 9,69 7,15 g5 A trop;inon-propilén^(l,3)-ketál alábbi származékait állítottuk elő: •• tropinon-propilén-!(l,3)-ketál p-toluolszulfonát op.: 109—111 C°; 40 tropinon-propilén-(l,3)4setál hidroklorid, op.: 201—202 C°. 3. példa: Keverővel és vízelválaszitó feltéttel ellátott 2 45 literes gömblombikba 139 g (1 mól) tropinont, 500 ml benzolt és hűtés közben 209 g p-toluolszulifonsav-mionohidrátot mérünk be. A tropinon-p-toluolszulfoinát benzolos oldatához 84 ml glicerint adunk, és az elegyet keverés közben .10 órán át forraljuk. A reakció végén 50 ml víz válik le a feltétben. Az elegyét lehűtjük, a benzolt lepároljuk, és a maradékot 50 g NaOH-t tartalmazó vizes oldattal kezeljük. Az oldatot 3x150 ml kloroformmal extraháljük, a 55 kloroformos oldatot izzított magnéziumszulíát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 1 Hgmm nyomáson desztilláljuk. 96,6 g (45,5%) tropin:on-glicerin-(l,2)-ketált kapunk, fp.: 118—120 C°/l Hgmm. 60 A tropiino!n-gliceri,n-(l,2)-ketál-imetotozilát 156—158 C°-on olvad. Elemzés: Számított o/0 : C = 57,11 N = 3,49 S = 8,02 65 Talált %: 57,21 3,48 8,04 2 /
