158057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzil-penicillin-acetoxi-metil-észter előállítására
3 158057 4 ra kevésbé hatásosak, mint a benzil-panicillín-észterek. A találmány célja kristályos benzil-penicilliin-acetoxi-^mietilészter előállítására szolgáló olyan eljárás kidolgozása, amelyik az eddig ismert eljárásokkal szemben a kristályos végtermék előállítását egyszerűbben kivitelezett reakció körülmények között és gyorsabban, valamint az eddigi eljárásoknál jobb kitermeléssel valósítja meg. A találmány abból ál, hogy kristályos penicillin-észtereket, különösen benzil-penieillin-acetoxi-metilésztert valamely benzil-penieillinsónak halogén-metil-acetátokkal való reakciójával állítunk elő és a keletkezett reakció-elegyet foszffátpufferlben való kicsapással és a nyerstermék valamely oldószerből, pl. metanolból, etilalkoholból, izo-propilalkoholból, célszerűen izo-propilalkoholból való átkristályosítással nyerjük, és az eljárást az jellemzi, hogy a benzil-penicillinsát dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és az így nyert szuszpenziót reagáltatjuk' szobahőmérsékleten halogén^metil-acetáttal, majd a reakció lefolyása után előálló homogén, tiszta oldatot ismert módon foszfátpuff erbe vezetve, a nyersterméket kicsapjuk és utána Célszerűen izo-pmpilalkolhoilból átkristályosít julk. A vegyület előállítására irányuló kísérleteink során azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a dimetil-szulfoxidnak mint reakciós közegnek az alkalmazásával a reakcióidő lényegesen, mintegy 1/6-ára csökken le, ugyanakkor a kitermelés az eddig iscmert eljárásokkal szemben közel 10%-ikal magasabb, és az eljárás még azáltal is egyszerűsödik, hogy az így lefolytatott reakció esetén a hűtés kiküszöbölhető. A reakció elemzésénél a mostani ismereteink szerint azt várnánk, hogy a dimetil^szulfoxid nagy polaritása, csekély nukleofilitása és magas bázicitása — mely annak köszönhető, hogy a molekula egy „lágy" kénatomimal és egy „kemény" oxigénatommal rendelkezik — oldószerként való alkalmazását jelen esetben gátolná, mivel a „kemény" elektródul vegyületeik a dimetil-szulfoxiddal reakcióba lépnek. Ezzel szemben a halogén-metil-aeetátak ezen reakciót az ismertetett körülményeik között kivitelezett példákban nem hogy nem mutatják, hanem éppen a dimetil-szuifoxid hatására a reakciósebesség jelentősen megnő és a szubsztitúció kvantitatíve folyik le és hűtésre sincs szükség, mivel a reakció a dimetÜHSzulfoxidmak viszonylag magas dermedóspontja miatt optimálisan szobahőmérsékleten folyik le. A halogén-metil-aoetátok közül mind a kk>T rid, mind a bromid alkalmazáséval elő lehet állítani a benziil^penieillíin-aoetoxi-metilésztert, a jelen találmány szerinti eljárással. A reakció, mely dimetil-szulífoxidban zajlik le és kb. 1 órát vesz igénybe, a reagensek becsepegtetése után gyakorlatilag be is fejeződött. A reakció tökéletes lefutásának ismertetője, hogy a reakció végén tiszta oldatot kapunk, vagyis a dimetil-szulfoxidban egyébként nem oldódó benzil-penicillinsó a rendszerből tökéletesen el-5 tűnik. A termeik feldolgozása ezután az egyébként ismeretes módon történik oly módon, hogy a reakció elegyet olyan pH 6-os, célszerűen foszfátpufferbe vezetjük, melynek hőmérséklete közelítőleg + 3 C°. Az előírt hőmér-10 séklet betartása lényeges, mert a dimétil-szulfoxid vízzel való elegyedése exoterm folyamat. A pufferiben a. benzil-penioillin-acetoxi-metilészter szilárd amorf formában válik ki és kiszűrhető. A kapott nyerstermék vízzel penicil-15 linsó-mentesre mosható és az így tisztított anyagot még izo-propilalkoholból állandó keverés közben és fokozatosan hűtve átkristályosítjuk, amely intézkedés szükséges az olajos kiválás kiküszöbölése és a teljesen tökéletes 2o kristályosodás miatt. A találmány szerinti eljárással kapott anyag fizikai és kémiai jellemzői, valamint toxicitási értéke azonos az irodalomban található ada„_ tokkal. A találmány szerinti eljárást, ill. annak gyakorlati kivitelezési módját az alábbi példaként ismertetett leírásban mutatjuk be részletesen. 2400 ml száraz dimetil-szulfoxidban 1500 g száraz benzil^penicillinHkáliumsót szuszpendálumk, majd ehhez szobahőmérsékleten, állandó keverés közben 365 ml (475 g) klór-metil-acetátot (n20 D = 1,406) csepegtetünk 1 óra alatt. A becsepegtetés után az elegy kissé megsárgul, majd teljesen feltisztul. A feltisztulás a benzil-penicillmHkiáliumsó teljes eltűnését, tehát a reakció tökéletes véglbémenetelét jelenti. Ez az állapot a becsepegteítés befejezése után fél óra múlva bekövetkezik. Az így nyert elegyet +3 C°-ra hűtött és 45 ezen a hőfokon tartott 12 liter pH 6-os foszfátpuifferibe vezetjük állandó keverés közben 1/2 óra alatt. A pufferban a penicillin-észter nyerstermék apró, amorf tömegben kiválik és az adott hőfdkon az állandó fcevertetés hatá-50 sara kb. 3 óra alatt megszilárdul. A nyersterméket az anyalúgtól szűréssel elválasztjuk és 1/2 liter vízzel benzil-penicillinsó mentesre mossuk. A nyersterméket ezután 3 liter forró izo-propilallkohölban oldjuk, -szűrjük és a szűrletet állandó keverés molett, fokozatos hűtés köziben kristályosodni hagyjuk. Az első kristálygócolk +53 C°-nál jelennek meg, a teljes kristályosodás pedig +40 C°-nál indul meg. A lehűlt anyagot leszűrjük és hideg izo-propilalkohollal mossuk, majd vákuumban 40 C°-on szárítjuk. A reakció eredményeként 1500 g anyagot 65 kapunk, ami 92%-os kitermelésnek felel meg. 2
