158057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos benzil-penicillin-acetoxi-metil-észter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. IV. 12. (BI—332) Közzététel napja: 1970. VII. 13. Megjelent: 1971. IV. 01. 158057 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/22 *) Feltalálók: Bálint János oki. vegyész, 60%, Búzna Árpád vegyészmérnök, 15%, Fábián Ferencné vegyésztechnikus, 15%, Kovács István gyógyszerész, 10%, Debrecen Tulajdonos: BIOGAL Gyógyszergyár, Debrecen Eljárás kristályos benzil-penicillm-acetoxi-metilészter előállítására A találmány tárgya eljárás kristályos penicillin-észtéinek, előnyösen benzil-penicillin-észterek előállítására. A benzil-penicillinsák általában kevésbé hatásosak orális adagolásnál, mert a gyomorban, ill. a bélben inakitiváládnák. Ismeretes, hogy a henzü-peniciUin C3-as szénatomján létesített komplex észterek egyes eseitekfoen oly magasra emelik fel a penicillin hatását, hogy az nemcsak hogy eléri, hanem túl is szárnyalja a 6—APS származékaik spektrumét. Ezek a komplex észterek orálisan adagolva nagyhatású, lassan oldódó vegyületek, amelyek fokozatosan hidriolizálnaik le és így a vérben bosszú ideiig magas penicillin szintet biztosítanak. A penicillin-észtereik előállítására többféle eljárás ismeretes. Az 1 014114 sz. NSZK szabadalmi leírás a penieillmsók klór-szénsav-észteres reakcióját használja, amikor is először egy reakcióképes ,,kever t-anhidrid" intermedier keletkezik, amelyből tetszés szerinti reiafctáns hozzáadásával állítható elő, majd preparálható ki a kívánt észter. Egy további ismeretes és gyakran felhasznált eljárás szerint (USA 2 650 218 sz. szabadalom) aktív halogén-csoportot tartalmazó ve-10 15 20 gyületet kondenzáltatnak különböző penicillinsókkal inert oldószerben. További példáiként a benzü-ipenicillin-észterek előállítására megemlítjük még a benzil-penicillm-acetoxi-<metilésziter előállítására vonatkozó 1003 479 sz. brit szabadalmi leírást, amely szerint ibr óm-metil-tacetéto t reagáltatnak célszerűen benzil-penicillin valamilyen sójával, minimális „víztartalmú dimetil-for mamidban, lehetőleg alacsony hőmérsékleten, általában 6 órán keresztül, mely idő eltelte után a terméket vízbe, célszerűen pH 6-ra beállított fosztfátpufferbe vezetik és a kiváló penicillin-észtert kiszűrik. Ezután vízzel penioillinsó-mentesre mossák. A nyersterméket szerves oldószerben, pl. kloroformban vagy izo-propilalko!holban veszik fel és ebből kristályosítják át. Eszerint az eljárás szerint a vegyületét kristályos formában, 83%-os kitermeléssel nyerik. A benzil-ipenicillin-aoetoxi-metilészter a gyomorban elegendő stabilitással rendelkezik és kétlépésben történő hidrolízise, — mely egy enzimatikus hidrolízissel veszi kezdetét — 25 egyedülálló. Az egyéb orálisan alkalmazható penicillinféleségök, mint pl. a fenoxi-metil-penicillin a gyomorban levő sósavval szemben ugyan na-30 gyón stabilisak, de számos patogén baktérium-158057