158043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillán-savak előállítására
3 158043 4 folyatás 'köziben forraljuk, majd az elegy pH-ját 2-re állítjuk pl. tömény sósavoldattal, és a reakcióélegyet szűrjük. A szűrlet pH-ját pl. tömény ammóniumhidroxid-oldat adagolásával 6-ira állítjuk, s ékkor az (V) általános képletű aimindkairboneav az oldatból kikristályosodik. A megfelelő (VI) általános képletű N-karbonsavaníhidriidet valamely (V) képletű aminosav és foszgén vízmentes körülményeik között végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A,reafccióelegyhez alacsony forráspontú oldószert, mint éter-etilacetát oldószerelegyet (adva és a kapott oldat hőmérsékletét csökkentve az N-ikarboxi-aiminosavaínhidrid lassan kikristályosodik az elegyből. A (VI) képletű Nnkairbonsavanhidridiéket egyéb ismert, módszerekkel, így pl. a 3 194 802 sz. USA-szabadalamfoan leírt eljárás szerint is előállíthatjuk. Az (I) képletű vegyületek előállításának közbenső termékeiként képződő hidantoin-vegyülatek szintéziséhez számos ismert, és a kereskedelemben kapható anyagokból könnyen előállítható termék felhasználható. A kereskedelmi forgalomban nem kapható vegyületek is könnyen, szakember számára isimert módon állíthatók elő. Annak ellenére, hogy az (I) képlatű vegyületek élőállítását általában előnyösen a fent vázolt .módon végezzük, e termékek más, a penicillin^szárniazéfcok szintézisében ismert módon is előállíthatók. Egy másik eljárásmód szerint pl. 6-amiinopenieillánsavait valamely (V) általános képletű savval — ahol R', R2 és n jelentése a korábbiakban megadott és az aminő-csoport védett — vagy annak sójával reagáltatunk, majd a védőcsoportoit eltávolítjuk. A védőcsoparit eltávolítását lenyhe körülmények között végezzük, hogy a penicillin-váz bomlást ne szenvedjen. A kapcsolási reakciót előnyösen az (V) általános' képletű sav vegyes aníhidridjével végezzük. A vegyes anhidridet az (V) általános képletű sav és valamely klórkarbonsavészter, pl. etilklérlkarbonát reakciójával állítjuk elő. Más módszer szerint az (V) általános képletű savat savhalogeiniddé alakíthatjuk, és a kapcsolási reakcióban e savhalogenidet használjuk fel. Az .(V) általános képletű savak vagy származékaik lainkKHgyökénék védőesqportja bárímely, a hasonló reakciókban alkalmazható védőcsoport lehet. Ilyen csoportok pl. a tritilngyök vagy az R:!OC04íéplétű.' csoport, ahol R ;! jelentése allil, benzil, helyettesített benzil, fenil, vagy helyettesített íenil-gyök. E csoportok a kapcsolási reakció Után hidrogénezéssel távolíthatók el. A hidrogénezést előnyösen katalizátor, mint palládium, vagy valamely 'egyéb, hordozóra felvitt nemesfém jelenlétében végezzük. A hidrogénezést általában pH 5—9 tartományban, oldószerrel, pl. vízzel vagy bármely egyéb megfelelő, nem redukálható anyaggal, pl. etanollal, dioxánnal vagy ezek vizes elegyeivel képezett oldatban végezzük. 5 A 6-amino-penicillénsavat szilil-szánmazéka alakjában is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásban. Ez esetben egy (VII) általános képletű szilil-6-aminopenicillánsaViSzármazékoit — ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 10 —Si—R5 képletű csoport, R r> , R 6 és R 7 azonos Rß R 7 vagy eltérő lehet, és jelentésük alku-, ciklo-1S alfcil-, aril- vagy aralkil-csoport — vagy a fenti szilil-származékot tartalmazó oldatot valamely (V) általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes származékával — ahol R1, R2 és n jelentése a korábbiakban megadott, és 20 a vegyületek amino^csoportja védett — reagáltatunk, majd a szilil-csoportot" (vagy csoportokat) hidrolízissel vagy alkoiholízissel eltávolítjuk. A szilil-származék arnino-csoportját általában protonálással, N-karbonsavanihidriddé 25 alakítássál, vagy valamely aromás hidroxi-aldehiddel reagáltatva Schiff-bázis képzésser védjük. A szilil-származék és az '(V) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen valamely bázis, pl. trietilamin jelenlétében végez„0 zük. Más (módszer szerint egyéb protonafcceptorokat, így pl. fölöslegben vett szilil-származékot is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű. vegyületek reakcióképes származékaiként aktív észtereket, karbonsavlhalogenideket (ipl. Jkloridolkat vagy -bromidokat), savanhidrideket, vagy egyéb karbonsavaikkal, szulfonsavakkal vagy szervetlen savakkal képezettt vegyes anhidrideket alkalmazhatunk, de felhasználhatjuk a fenti karbonsavak karbodiirnidekkel vagy N,N1J karbonildiiimiidazollal képezett szárnKazékait is. A szi'lÜHSzármazékoIk reakciója során a szokásos hőmérsékletelken és reakciókörülményeik között dolgozunk, és .amíg a kívánt végterméket (meg nem kaptuk, gondoskodunk a víz és alkoholok kizárásával. Oldószerként előnyösen ketonokat vagy szémhidrogéneiket (pl. tetráhidrofuránt vagy benzolt) alkalmazunk. A reakciót továbbá kívánt esetben nilt; rogénatniosziférában hajtjuk végre. A kapott termék hidrolízisét vagy alkoholízisét úgy végezhetjük, hogy a reakciáelegyhez vizet, valamely alifás alkoholt vagy fenolt adunk. A (VII) általános képletű szilil-származéfcok ismert vegyületek, amelyeik ö-aminopenicillánsav vagy sói és R5—Si— X általános . képletű /\ R(i R 7 vegyületek — ahol R5 , R r> , és R 7 j'élentése a korábbiakban megadott, X pedig halogéniatomot, —N—R8 képletű csoportot (ahol R 8 ás R ff R9 65 azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom 2
