158029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTARS AS AG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1968. V. 09. (SU—377) Japán elsőbbségei: 1967. IX. 22. (60 952/67), 1967. XI. 02. (70 798/67) Közzététel napja: 1970. VI. 06. Megjelent: 1971. X. 01. 158029 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 53/06 ffe;v Feltalálok: Tulajdonos: Yamamoto Hisao vegyész, Nishinomiya-shi, Inába Shigeho vegyész, Nishinomiya-shi, Okamoto Tadashi vegyész, Ashiya-shi, Hirohashi Toshi- Sumitomo Chemical Company yuka vegyész, Kobe, Ishizumi Kikuo vegyész, Minoo-shi, Yamamoto LTD cég, Osaka, Michihiro vegyész, Takarazuka-shi, Maruyama Isamu vegyész, Minoo-shi, Japán Mori Kazuo vegyész, Kobe, Kobayashi Tsuyoshi, vegyész, Minoo-shi, Japán Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás benzodiazepinszármazékok előállításária. Pontosabban, a találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-szárimazékdk előállítására — ahol Rí jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatom számú 5 alkil-osoport, vagy 4—7 szénatoraszámú cikloalkiknetil-csopart, és R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerint az (I) általános képletű 10 benzodiazepin-származélkokat könnyen állíthatjuk elő úgy, hogy (II) általános képletű 2-aminometilindol-származékökat —• ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — vagy sóikat valamely megfelelő oldószerrel reagáltatjuk. 15 Az (I)' általános képletű benzodiazepin-nszármazékok igen aktív trankvilláns, izomrelaxáns, antikonvulzív és altató hatású szerek. A benzodiazepin-szárimazékoik előállítására 20 már ismeretes néhány eljárás. A mindeddig legmegfelelőbbnek bizonyult eljárás szerint pl. kis termeléssel állítanak elő benzodiazepin-iszármazékokat 2-<amino-benzofenonok és glicin-hidroklorici, vagy gliein-etilészter reakciója útján 25 (1 145 626 sz. német szabadalom). 5-klór-2-metilamino-benzofenont glicin-^etilészter-hidrokloríddal melegítve pl. 30%-nál alacsonyabb termeléssel 7-Mór-l -metil-5-f eniH ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on állítható ©lő. £0 A benzodiazepin-származékok klóracetamidobenzofenoiiok amtmóniás kezelésével is előállíthatók (Sternbach et al.: Journal of Organic Chemistry 27, 3788, 1962; 1 136 709 sz. német szabadálom), így pl. 2-klóracetamido-5-klórbenzofenoin és metanolos ammónia reakciójával 33%-os termeléssel 7-klór-5-f enil-1,3-dihidr 0-2H-1,4--benzodiazepin^2-on állítható elő, amelyet a továbbiakban metiljodiddal reagáltatunk, és így az 1-^metil^származékot kapják. A fent ismertetett eljárásokkal ellentétben meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok könynyen, gazdaságosan, nagy termeléssel és nagy tisztasági fokkal állíthatók elő úgy, hogy valamely (II) általános képletű 2-aminometil-indolszármazékot, vagy sóját valamely megfelelő oxidálószerrel reagáltatunk. Ilyen meglepő gyűrűtágítási reaikciót, melynek során öttagú gyűrűből héttagú gyűrű képződik, az irodalomban még sehol sem ismertettek. Ezért az új eljárás az egyszerű eljárások ismeretében nem volt nyilvánvaló, továbbá rendkívül hasznos és nem várt eredményeket biztosít. Az új kiindulási anyagok, azaz a 2-aminometil-indol-származékok könnyen előállíthatók indol-2-karboxamid-származékok vagy indol-2--karbonitril-származékok redukciója útján. 158029