158021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-benzoil-fenilecetsav-származékok előállítására

11 158021 12 A kapott keverékből 20 g-ot 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 200 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldatban és 200 ml ecetsavban melegítünk. A reakciókeveréket 20 torr nyomáson szárazra pároljuk, hozzáadunk 300 ml vizet, és a kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk. 300 ml vízzel való mosás után 17 g terméket kapunk, ezt 110 ml benzolból átkristályosítjuk, így 13,5 g 3-benzoil-2-hidroxi-fenilecetsavat kapunk 154° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt (2-metoxi-3-benzoil-fenil)-acetonitril a "következőképpen készül : 509 g 3-brómmetil-2-metoxi-benzofenont feloldunk 1 liter dioxánban. Hozzáadjuk 246 g nátriümcianidnak 1 liter vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd 2,5 liter etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 20 torr nyomáson szárazra pároljuk. 410 g barna olajat kapunk. Ezt csökkentett nyomáson ledesztillálva 198 g tiszta (2-metoxi-3-benzoil-fenil)-acetonitrilt kapunk 0,5 torr nyomáson 197° forrásponttal. A 3-brómmetil-2-metoxi-benzofenon a következőképpen készül: 377 g 2-metoxi-3-metil-benzofenont feloldunk 1 liter etilénbromidban. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt melegítjük, és 1 1/4 óra alatt ultraibolya fénnyel megvilágítva hozzáadunk 267 g brómot, A melegítést 30 percig folytatjuk. 20 torr nyomáson szárazra párolva 100% hozammal 3-brómmetil-2-rnetoxi-benzofenont kapunk, ezt nyersen használjuk fel. A 2-metoxi-3-metil-benzofenon H. Richtzenh-ain és P. Nippus szerint állítható elő [Ber., 82, 408 (1949)]. 7. példa 7,1 g etil-[metil-(3-benzoil-2-metoxi-fenil)cianoacetát], 16 ml tömény kénsav és 16 ml víz elegyét 1 óra hosszat visszafolyatással forraljuk, majd 100 ml vizet adunk hozzá, és 90 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat 25 ml vízzel mossuk, majd 60 ml 2 n nátronlúggal éxtraháljuk. A lúgos kivonatot 11 n sósavval megsavanyítjuk,, és a kivált olajat 70 ml metilénkloriddal extrahaljuk. A metilérukloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, 1 g aktív szénnel kezeljük, és 20 torr nyomáson bepárolva 4,2 g olajos terméket kapunk. Ez 2-(3-b§nzoil-2-ime1x>xi^fenil)-ipropioins!av és 2-(3-benzoil-2-hidroxi-fenil)-propionsav keveréke. Ebből a keverékből 4,1 g-ot 41 ml ecetsavval és 41 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal 6 óra hosszat visszafolyatással forralunk, majd a reakciókeveréket 20 torr nyomáson szárazra bepároljuk, hozzáadunk 19 ml etanolt és 19 ml 4 n nátronlúgot, és a keveréket 45 percig visszafolyatással forraljuk. A 20 torr nyomáson való bepárlás után kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük, az így kapott lúgos oldatot 30 ml dietiléterrel mossuk, majd 12 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk. 3,3 g terméket kapunk, ezt 10 ml izopropiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott tisztább termék 106°-on olvad. Ugyanígy eljárva még 0,7 g terméket állítunk elő. Ezt a két terméket 9 ml izopropiléterből átkristályosítva 2,2 g 2-(3-benzoil-2-hidroxi-fenil)-propionsavat kapunk 111— 112° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt etil-[metil-3-benzoil-2-metoxi-fenil)-cianoacetát] a következőképpen készül: 17 g etil-[(3-benzoil-2-metoxi-fenil)-cianoacetátot], feloldunk 73 ml vízmentes etanolban, az oldathoz hozzáadunk egy 1,23 g nátriumból és 50 ml vízmentes etanolból készült nátriumetilátoldatot, majd 30 g metiljodidot, és 10 óra hoszszat visszafolyatással forraljuk. Az oldatot 20 torr nyomáson szárazra bepároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 100 ml metilénklorid keverékével felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, 50 ml vízzel mossuk, 2 g aktí\r

szénnel kezeljük, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. 20 torr nyomáson bepárolva 17,2 g olajos maradékot kapunk. Ezt 50 ml izopropiléterből átkrístályosítva 11,1 g etil-[>metil-(3-benzoil-2-metoxifenil)-cianoacetátot] kapunk. Olvadáspontja 85—86°. Az etil-[(3-benzoil-2-metoxi-fenil)-cianoacetát] a következőképpen készül: 58,8 g (2^metoxi-3-benzoil-fenil)-acetonitri]t feloldunk 141 ml etilkarbonát és 187 ml toluol keverékében. Az oldathoz hozzáadunk 1 óra alatt égy 5,9 g nátriumból és 92 ml vízmentes etanolból készült nátriumetilát-oldatot, a reakciókeveréket 110°-on tartva és az etanolt fokozatosan ledesztillálva. Lehűtés közben csapadék válik ki. 400 ml dietilétert adunk hozzá, és a keveréket másfél óra hosszat keverjük. A kivált kristályos terméket szűréssel elválasztjuk, és 400 ml dietiléterrel mossuk. így 57,7 g etil-[3-benzoil-2-metoxi-f enil)-cianoacetát] -nátriumsót kapunk. Ezt a terméket 750 vízzel és 250 ml tömény sósavval összerázzuk, 500 ml metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot 200 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot 20 torr nyomáson bepárolva 39,6 g barna olajat kapunk- Ezt csökkentett nyomáson ledesztillálva felfogjuk a 0,35 torr nyomáson 190°-on átdesztilláló frakciót. Így 1-7,2 g etil[(3-benzoil-2-jmetoxi-íenil)-cianoacetátot] kapunk. Ez izopropiléterből átkristályosítva 87°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 3-benzoilfenilecetsavszármazékok, toávbbá esetleges optikailag aktív izomerjeik és gyógyászatilag elfo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5