158002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol-karbamátok előállítására
158002 felhasznált katalizátor mennyisége az alkalmazott katalizätorfajtätol függően változik. Általában >az imidazol-vegyület súlyára " számított 0,1—'8% mennyiségű katalizátor jelenlétében dolgozunk. A találmány szerinti eljárás megvalósítása során az imidazol-vegyületet és a katalizátort fölöslegben vett fcarbaminsavészterrel elegyítjük, amikor a karbamát mind reakcióközegként, mind reakciópartnerként szolgál. Az elegyet ezután 130—170 C° közötti hőmérsékletre melegítjük, és az átészterezéshez szükséges ideig ezen a hőfokon tartjuk. Kívánt esetben további katalizátort adhatunk be a melegítés ideje alatt. Az átésztereződési reakció befejeztével az imidazol-karbamátot könnyen megkaphatjuk úgy, hogy a kapott ireakcióelegyet 100 C° alá hűtjük, és azonos térfogatú vizet adunk hozzá, amikor a termék szilárd formában kiválik. A terméket szűréssel különíthetjük el. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban az oltalmi kör korlátozása nélkül részletesebben ismertetjük. 1. példa: 3,14 g (0,02 mól) l-metil-2-hidroximetil-5-nitroimidazol, 8,9 g etilkarbamát és 0,015 g dibutilónoxid elegyét keverés közben lassan (12 percnél hosszabb ideig) olajfürdőn 160—165 C°ra melegítjük, és az elegyet kb. 30 percig ezen á hőmérsékleten tartjuk. Az átésztereződési reakció során képződött etanolt rövid Vigreux oszlopon kidesztililáljuk. Az etanoleltávolítás megkönnyítése érdekében a reakcióelegyen gyenge áramban nitrogént vezetünk keresztül. A melegítés során kb. 15 perc elteltével további 0,015 g dibutilónoxid katalizátort adunk az elegyhez. A melegítés befejeztével az elegyet levegőn 100 C°Hra hűtjük, — e hőmérsékleten az elegy ínég folyékony —, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A termék azonnal kiválik, és kristályosodni kezd. A szuszpenziót jégfürdőre helyezzük, kb. 30 percig keverjük, majd szűrjük, a terméket vízzel, és a gyorsabb száradás érdekében éterrel mossuk, majd vákuumban kb. 50 C°-om szárítjuk. Halvány sárgásbarna 164—165 C°-on olvadó kristályok alakjában kb. 3,3 g l-metil-5-nitroimidazol-2-il-metilkarbomátot kapunk. Ebnélelti hozam 82%Ha. Az eljárást ugyancsak jó termeléssel • hajthatjuk végre, ha dibutilónoxid helyett katalizátorként dioktilónoxidot, dimetilónoxidot vagy dibutilónaeetátot íalkalmazunk. 2. példa: 3,24 g l^metil-2-(r-hidroxietü)-5-nitroimidazol, 9,2 g etükarbamát ós 0,018 g dibutilónoxid elegyét lassan 160—165 C°-ra melegítjük, és az elegyet kb. 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A melegítés ideje alatt a reakcióban képződő etanol eltávolításának megkönnyítésére az elegyen gyenge nitrogént vezetünk át. A reakció befejeztével az elegyet 100 C°-ra hűtjük, és 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált l-(l'-metil-5'-initro'imidazol-2'-il)-etilkarbamátot jégfür-5 dőn kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson kb. 50 C°-on szárítjuk. Ily módon 82%-os hozammal kapjuk a 154—156 C°-on oldódó terméket. 10 A fent ismertetett módon eljárva, azonban etilkaribamát helyett etil-N-metilkarbamátot vagy etil-N,N-dimetilfcartaamátot alkalmazva a megfelelő N-helyettesített karbamátokat állít-15 juk elő. 3. példa: 20 NitrogéngázHbevezető csővel, keverővel, desztilláló feltéttel és hűtött szedővel felszerelt reakeióedénybe 75 g metilkarhamátot mérünk be, és melegítjük. A karbamát kb. 56 C°-on tiszta ömledéket képez. Az ömledékhez 31,4 g 1-metil-25 -2-hidrometil-5-ni1xo-imidazolt és 0,6 g dibutilónoxidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén bevezetése közben 142—143 C°-ira melegítjük, és kb. 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkor a reakcióelegyhez újabb 0,6 g katalizá-30 tort adunk, s ezután az elegyet további fél órán át 142—143 C°-on tartjuk, s ezalatt kb. 10 ml desztillátumot gyűjtünk össze. Az elegyet 90—100 C°-ra hagyjuk lehűlni, majd 100 ml víz hozzáadásával hirtelen lehűtjük. Az l-metil-5-.,5 -nitroimidazol-2-il-karbamát azonnal kiválik. Az elegyet jégfürdőn, keverés közben kb. 1 órán át tovább hűtjük. A terméket szűrjük, 2 x 25 iml hideg vízziel mossuk, és váíkuumban szárítjuk. Halvány sárgásbarna, 156—162 C°-on 40 olvadó anyagot kapunk, 91%-os hozammal. Az 1. és 3. példákban kiindulási anyagként felhasznált l-metil-2-hidroximetil-5-mtroimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 83,0 g (0,864 mól) 2-hidroximetil-imidazolt 45 200 ml eoetsavanhidridben oldunk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 2^aoetoximetil-imidazol aoetátsója kikristályosodik. A kristályos szilárd anyagot éterrel feliszapoljuk, szűrjük, és a kristályokat addig 50 mossuk éterrel, míg az ecetsav szaga már nem érezhető. 176,6 g (0,882 mól) 2-acetoximetil-imidazol eoetsavas sót kis részletekben 165 ml hideg, 55 füstölgő 90%-os salétromsavhoz adunk. A képződött oldatot lassan, keverés ós hűtés közben 90,1 g gáz alakú BF8 -ot tartalmazó 150 ml hideg, füstölgő, 90%-os salétromsavhoz adjuk. A reakcióelegyet 5 órán át gőzfürdőn melegít-60 jük. A kapott oldatot etilaoetáttal extraháljuk, és az etilacetátois extraktumofcat vákuumban szárazra "pároljuk. A maradékot 100 ml 2,5 n nátriumhidroxid és 100 tml .metanol elegyében, visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Az 65 "Idatot sósavval semlegesítjük, és etilacetáttal 2
