158001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [4-(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-ecetsavak és származékaik előállítására
158001 a kapcsolódási helyek között szénhidrogénláncot (vagyis valamely kizárólag szénből és hidrogénből élló kétértékű szerves gyököt), pl. trimetilén-, tetrametilén-, l,34mtadianilén (vagyis — CH=CH—CH=CH—) csoportot képezhet, n 1 vagy 2 egész szám. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint kiindulóanyagként a (Ha) általános képletű /2,í3-diszubsztituált-4-[2-(hidr~ oximetil)-allkatooiil] -fenoxi/^ecatsiavat használjuk és ezt erős savval történő kezeléssel dehidratáljuk. Ekkor a megfelelő (la) általános képletű [2,3Hd! iszubsztituált-4^(2Hméti:lénalkanoil)-fenox , i]-eoetsavat kapjuk. A fenti reakciót a B reakcióvázlaton szemléltetjük. A B reakcióvázlaton szereplő egyes szubsztituensek jelentése a következő : R1 rövidszénláncú alkil-^csoport, X2 és X3 azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig hidrogén- vagy halogén-atom, vagy rövidszénláncú alkil-csoport. A fenti vegyület-csoportba tartozó vegyületek különösen fokozott diuretikus és szaluretikus hatást mutatnak, így ezeket a találmány oltalmi körén belül mint különösen hatásos vegyületeket külön kiemeljük. Az (I) általános képletű [4-(2-metilénalkanoil)^fenoxi]-ecetsavak álltaiáiban síziláírd kristályos termék formájában képződnek. Adott esetben a ikapott termékek megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből, pl. széntetrakloridból, butilblioridból, .benzolból, icSlklohexánbóI stb., vagy ezek keverékéből átkristályosíthatók. A találmány szerinti eljárásiban kiindulóanyagként használt (II) általános képletű /4-[2--(hidroximetü)^alkanoil]-fenoxi/-ecetsavákat előnyösen állíthatjuk elő a megfelelő (III) általános képletű (4-alkanoilfenoxi)-ecetsa,vból, ha a kiindulóanyagot formaldehid vagy annak valamely funkciós származékának, mint pl. paraformaldehidnek, trioxánnak stb. vizes oldatával sav jelenlétében, célszerűen oldószeres közegben, pl. dioxánban reagáltatjuk. A reakciót hőkezelés mellett folytatjuk le, pl. a reakciókeveréket hosszabb időn keresztül forrponton melegítjük. A leírt reakeiáfolyamatot a C reakcióvázlaton szemléltetjük. A C reakcióvázlaton szereplő R, X és n szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyezik, x és 1 vagy egynél nagyobb egész szám. A reakció lefolytatásánál rendszerint előnyösnek bizonyult, ha a (II) általános képletű /4-[2--(hidroximetil)-alkanoil]-fenoxi/-jecetsavat in situ készítjük, vagyis közvetlenül a (III) általános képletű (4-alkanoil-fenoxi)-«oeteaivból indulunk ki és a kívánt (I) általános képletű [4-(2-metilénalkanoil)-<fénoxi] -ecetsavat a (II) általános képletű hidroxilezett intermedier izolálása 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 nélkül állítjuk elő. Ilyen eljárásmód előnye abban foglalható össze, hogy a (II) általános képletű fi- [2-(hidroximétil)-alkanoil] -f enoxi/-ecetsavak előállításánál alkalmazott optimális reakciói elteltelek egyben a (II) általános képletű intermediernek a kívánt (I) általános képletű végtermékké való átalakításához is optimális reákoiófeltételeknek tekinthetők, sőt a (II) általános képletű intermedier izolálását nehéz megoldani. A tapasztalatok szerint megfelelő hőmérsékleti értékek és savasság esetén, mint az a következőkben ismertetett példákból is kiderül, a (II) általános képletű intermediernek a megfelelő (I) általános képletű végtermékké való átalakítása olyan gyorsan végbemegy, hogy a reakció bármelyik időpillanatában a (II) általános képletű intermedier vegyület j elenléte - a reakciókeverékben mindenkor csak igen csekély mennyiségben mutatható ki. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítása is. Általában minden, a [4-(2-metilénalkanoil)-ífenoxi] ^ecetsavval, savas addíciós só képzésére alkalmas bázis megfelelőnek tekinthető, ha a bázis esetleges gyógyászati tulajdonságai nem váltanak ki felszívódáskor a kívánttal ellentétes fiziológiai hatást a szervezetben. A [4-(2-metilénalkanoil)-fenoxi]-ecetsav származékokkal savas addíciós sók képzésére alkalmas bázisként példaképpen a következőket soroljuk fel: alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidak, karbonátok stb., ammónia, primer-, szekunder- és tercieraminók, mint monoalkilaminok, dialküaminok, trialkilaminok, nitrogéntarntalmú heterociklusos aminők, pl. piperidin stb. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek észter- és amid-származékainak előállítását. Az utóbbi származékok közé tartoznak mindazok, amelyek az élő szervezettel ösíszeférriek és nem váltanak ki a kívánttal ellentétes fiziológiai hatást. A találmány oltalmi körébe tartozó észterek és amidok közül pl. a következőket soroljuk fel: alkilészter, dialkilaminoalkilészter és amid, N-alkilamidok, N-(dialkilaminoaMl)-aimidök és N-heterociklusos amid-származékok, pl. a heterociklusos aminokból, mint pirrolidin, piperidin, morfolin stb. levezethető amidok. Ezek az észterek és amidok a találmány szerinti eljárás értelmében a /4- [2-(hidr oximetil)-alkanoil] -fenoxi/-ecetsav kiindulóanyagok megfelelő észter-és amid-származékaiból állíthatók elő, az utóbbiak előállíthatók pedig a (4-alkanoilfenoxi)-ecetsav prekurzorok megfelelő észter- és amidszármazékaiból. Az észter- és amid-származékok előállítására fentiekben ismertetett, vagy más ezzel ekvivalens módszerek a szakirodalomból ismeretesek. Lényegében minden nem-toxikus és a szervezetitől Összeférő fiziológiailag elfogadható észter-és amid-származék az (I) általános képletű [4-
