157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
15 157996 16 8. példa Acetoximetil-a-azido-benzilpenicillinát 600 mg acetoximatil-6-aminopamcillanát~p-toluolszulfonátot 35 ml etilacetát és 17 ml hideg, 2%-os nátriumhidrogónkarbanát-oldat elegyével rázunk, a rétegeket elválasztjuk, az etilacetátos oldatot 20 ml jeges vízzel összerázzuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 360 mg szabad acetoximetilészitert kapunk.. A terméket 8 ml metilénkloridban oldjuk, 255 mg N,N'-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, és a kapott oldatot 0 C°-on, keverés közben gyorsan 2,5 ml N,N'-dimetilfarmamidban oldott 220 írig a-azido-fenilecetsavhoz adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ,,Diealite"R diatomaföldön szűrjük. A szürletet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 25 ml etilacetátot adunk, az etilacetátos oldatot 0,01 N sósavoldattal, majd 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-aldattal összerázzuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A kapott termék a 7. példában előállított anyaggal azonos. Hozam 88%. 9. példa A) Pivaloiloximetil D(-)-«-azidobenzilpenicillinát 4,14 g kálium-D(-)-a-azido;benzilpenicillinát és 1,5 g káliumhidrogénkarbonát 100 ml acetonnal és 2 ml 10%-os vizes nátriumjodid -oldattal képezett szuszpenciójához 2,7 ml klórmetilpivalátot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot petroléteres dekantálással ismételten mossuk, s így a nem reagált klórmetilpivalátot eltávolítjuk. Az olajos maradékot 100 ml etilacetátban fölvesszük, a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A pivaloiloximetil-D(-)-a-azido-benzilpenicillinátot sárgás gumiszerű termék alapjában kapjuk, amelyet éterből kristályosítunk. O. p.: 114— 115 C°. (a)20D= +42° (c=l, (kloroform). A termék KBr-ban felvitt infravörös spektrumában a következő hullámszám-értékeknél jelennék meg erős vonalak: 2130, 1786, 1760, 1700, 1530, 1225, 1110 és 973 cm-1 . B) Pivaloiloximetil-D(-)-a-iaminobenzilpenicillinát hidroklorid Fenti módon, készített pivaloiiloximetil-D(-)-aazidöfoenzilpenieillinát 75 ml etilaoetáttal képezett oldatához 75 ml 2,2 pH-jú 0,2 M foszfátpuff eroldatot és a 4 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénatmoszféráiban rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük, 25 ml etilacetáttal és 25 ml foszfátpufferral mossuk, és a szürlet fázisait elválasztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semle-5 gesítjük (pH.6,5—7,0), és 2X75 ml etilacetáttar extraháljuk. Az egyesített extraktumökhoz 75 ml vizet adunk, és.a pH-t IN sósavval 2,.5-re állítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist 25 ml vízzel extraháljuk, az egyesített vi-10 zes extraktumokat éterrel mossuk, és fagyasztva szárítjuk. Színtelen, amorf, vízben, metanolban és etanolban oldható por alakjában pivaloiloximetil-D(-)-a-i aiminobenzilpenicillinát-hidirokloridot kapunk. Az infravörös . spektrumban (KBr) 15 1780 (vall), 1765—1755 és 1690 cm-J -nél jelennek meg sávok. Hozam: 64,5%. Mágneses magrezonancia-ispektrum (D2O): sávok =7,94 (s), 6J20 i(m), 5,94 5,78 (s), 4,96 (s). 20 1,79 (s) és 1,55 (s)-nél külső vonatkoztatási alapként tetrametíilszalánt alkalmaztunk. (ct)20 D = +195° (c=l, vízben) 25 A termék tisztasága jodometriás vizsgálat alapján 91%. Izopropanolos kezeléssel 155— 156 C°-on bomlás közben olvadó kristályos hidrdklorlcbt kapunk, (apo = +196° (c=l, vízben) 30 10. példa A) Propioniloximetil-D-(-)-a-azidobenzilpeni-R ciliinát A terméket a p9A. példában ismertetett pivaloiloximetil-D(-)-a-azidobenzil-pe| nicilliná i t , hoz hasonlóan állítjuk elő, halometilészterként klórmetilpropiionátot alkalmazunk. B) Propioniloximetiil-D(-)-a-aminobenzilpenicillinát hidroklorid A terméket a 9B. példában leírt módon, propianiloximetil-D^-a-azidobenziil-pemcillinát katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő, 56%-os hozammal. A kapott termék színtelen, amorf por, tisztasága jodometriás meghatározás szerint 90%. Infravörös spektrum (KBr): 1780 cm-1 (vall), 1764, 1690 cm-1 . Mágneses .magrezonanciaspektrum (D2 0): sávok d = 7,94 (s), 6,25 (d, J = = 1 cps) és 1,53 (t, J = 7 cps)-nél. Viszonyítási alapként tetnametilszilánt használtunk. 55 (a) W D =+Wr (C=l, VÍZ) 11. példa 60 A) Butiriloximetil-D(-)-a-azidobenzilpenicillinát A terméket (D(-)-a-azidobenzilpenicillin-káliumsó és klórmetilbutirát reakciójával állítjuk 65 elő, a 9A. példában, a pivaloiloximetil-D(-)-a-8
