157996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
11 157996 12 4. példa A) AiCJetoxkraetil^a^benziloxiSkarfbonilaminobanzilpenicillinát 2,6 g kálium-ö-benziloxikarboinilamino-benzilpenicillinát, 0,5. g kálium-hidrogénkairbonát, 1,5 ml acetoximetilbromid és 25 ml aceton elegyét 1 órán át visszafolyaitó hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, és a «zurietet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, ós vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot petroléterrel delkantálva mossuk. B) Acetoxim-etil-a-iaminobenzilpeniciUináthidroklorid 0,98 g ortofoiszfoi-sav és 1,36 g káliumdihidrogénfoszfát 25 «ml vízzel képezett oldatához 6g 10'%-«s palládium-báriumszulfát katalizátort adunk, és a szuszpenziót 1 órán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. A szuszpanzióhoz ezután az A) lépésben kapott gumiszerű termék 25 ml etilacetáttal képezett oldatát adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénatmoszférában rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük, a vizes fázist elválasztjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázist vizes nátriumhidrogénkarbonét-oldattal semlegesítjük (pH r^ 7,5), majd etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepakoljuk. A kapott olajos miaiiadékot a 3B, példában ismertetett eljárással :az acetoxiimetil-a-aimiinobenzilpenicillinát hidroklorid-sójává alakítjuk. Hozam (A+B lépés): 30l0 / 0 . ' 5. példa A) Acetoximetil-D-(-)-a--azidobenzil-peniclllinát 8,26 g kálium-D-(-)-a^azidobenzilpenidlliinát, 1,0 g kálium-hidrogénkarbanát, 4,1 ml brómmetilacetát, 50 ml aceton és 1 ml víz elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Ismételt petroléteres mosással eltávolítjuk a maradékból a brómmetilacetát fölöslegét. Az olajos maradékot 50 ml etilacetátban fölvesszük, és a kapott oldatot vizes nátriumhidrogérikaribonát-oldat'tal, majd vízzel mossuk. Az oldószert szárítás után vákuumban lepároljuik. Az acetoximetil-D^(-)-aazidobetnzil-penicillinátot gumiszerű anyag forrná jában kapjuk. B) Acetoximetil-D-(-)-a-aminobenzilpenicillinát hidroklorid Keverővel, gázbevezető csővel, gázelvezető 5 csővel, üveg-kalomel elektróddal és automatikus titrálóberendezéssel szabályozott bürettával ellátott lombikba 10,0 g D-(-)-a-azidobenzilpenicillinát 150 ml etilacetáttal képezett oldatát mérjük be, és az oldathoz 100 ml vizet és 5 g 10 10lü /ü-os palládium-szén katalizátort adunk. A rendszert nitrogéngázzal át öblítjük, majd a szuszpenzión keverés közben hidrogónáramot buborékoltatunk keresztül, miközben a szusz.. penzió pH-ját IN sósav adagolásával 3,0 értéken tartjuk. A sósavat az automatikus titrálóberendezés segítségével adagoljuk be. Amikor az elegy már nem fogyaszt több savat, a rendszert nitrogénárammal átöblítve a hidrogént eltávolítjuk, és a katalizátort kiszűrjük. A szürlet fázisait elválasztjuk, a vizes fázist éterrel mossuk, és fagyasztva szárítjuk. Az aeetoximetil~D-(-)-a-amino-benzilpeni ciliinát hidrokloridot színtelen amorf por alakjában kapjuk. Hozam: 67,4'%. 25 Az acetoxiimetil-D-(-)-a-amino-benzilpenicillinát kristályos. tozilát-sóját á következőképpenállítjuk elő: A hidraklorid 20,0 /o-as vizes oldatához 0,5 N vizes nátrium-p-toluolszulfanát-oldatót" adunk, a képződött kristályos csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A színtelen kristályos termék 166—167 C°-on olvad. Elemzés C-MH-MN3O9S2 képletre: 35 Számított 0 /,,: C=52, l 5Ö H=5,;26 N=7,09 S=10,80 Talált%: 52,80 5,42 6,88 10,64 6. példa 40 Acetoximetil-a-amino-behzilpenicillinát 340 mg a-amino-fenilacetilklorid-hidroklorid és 690 mg acetoximetil-6-a,minopenicilliiniát-fr-to-45 luolszuifonát 8 ml metilénklpriddal képezett szuszpenziójához 0 C°-on, keverés közben 2 ml metilénkloiridban oldott 0,50 ml trietilamint adunk. Az elegyet 1 órán át 0 C°-on, majd 1/2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, 50 majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml. etilacetáttal és 0,35 ml 4N sósavat tartalmazó 25 ml vízzel kezeljük. Összerázás után a rétegeket elválasztjuk, az etilacetátos réteget elcntjük, és a vizes oldat pH-ját 3,5 ml telített vi-55 zes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az aoetoxiinetil-penicillinésztert viszkózus olaj formá-60 jában kapjuk, 76%-os hozammal. A termiek kloroformiban fölvett infravörös spektrumában a következő sávok jelennek meg: 3300 cm-1 (NH), 1875 cm' 1 (/?-laktám),. 65 1760 cm-' (észterkarbonil), 1680 cm"1 (amid). 6
