157980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolidinon-származékok előállítására

157980 7 8 anyagban eloszlatunk, majd ebből 100 db 25 mg egyenkénti hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. e) 25 g l-/2-.[4-(4,5-dihidro-tieno[:2,3-b][ljbenzotiepin-4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-inetil-2--imidazolidinon-dihidroklorid 1 liter vízzel készített oldatát 1000 ampullába töltjük és a lezárt ampullákat sterilizáljuk. Egy-egy ampulla 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldatban. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, az eddig le nem írt kiindulóanyagok előálítási módjával együtt; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa a) 14,6 g (0,0484 mól) l-(4,5-dihidro-tienü[2,3-b][l]-benzotiepin-4-ü)-piperazint 100 ml metiletilketonban oldunk. Az oldathoz 13,8 g (0,1 mól) káliumkarbonátot adunk, majd a reakcióelegyhez 40—50° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,0 g (0,06 mól) l-(2-klóretil)-3--metil-2-imidazolidinont. Az elegyet élénk keverés közben 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő • alatt. A kapott nyers termék lassan kikristályosodik. A szuszpenziót —10° hőmérsékletre hűtjük. A csapadékot leszívatással szűrjük, vízben szuszpendáljuk és újból leszívatjuk, majd bőséges acetonból átkristályosítjuk. A kapott l-/2r[4-(4,5-dihidro-tieno[2,3-b]"l|-benzotiepin-4-il)^l-piperazinil]-etil/-3-metil-2--imidazolidinon 180—182°-on olvad. ' 14,0 g fenti módon kapott bázist 100 ml forró etanolban oldunk és 2 mól-ekvivalens etanolos sósavval sót képzünk, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá és lehűtjük —5°-ra. A kikristályosodott hidrokloridot leszívatással szűrjük, majd hideg etanollal mossuk, vákuumban 100° hőmérsékleten megszárítjuk és absz. etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott l-/2-[4-(4,5-dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidi.ion4iidroklprid 210°-on olvad. A bisz-metánszulfonát-só előállítása céljából 10,7 g (0,025 mól) bázist 20 ml benzol és 20 ml metiletilketon -elegyében forrón oldunk, majd 4,8 g (0,05 mól) metánszulfonsav 10 ml metiletilketonnal készített oldatát adjuk hozzá. 50 ml absz. dietiléter hozzáadása után a kikristályosodott terméket szűréssel elkülönítjük, majd etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. A tiszta l-/2-[4-i(4,:5-dihidro-tienoíí2,3-b][l]'benzotiepin-4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidinon-bisz-metánszulfonát 182—184°-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-(4,5-dihidro-tieno[2,3-b][l]benzotiepin-4-il)-piperazin az alábbi. módon állítható elő:. b) 12,6 g (0,0572 mól) 4-klór-4,5-dihidro-tieno[2,3-b][l].benzotiepint hozzáadunk 23,6 g (0,15 mól) 1-piperazinkarbonsav-etilészter 20 ml benzollal készített oldatához. Az elegyet 5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet 200 ml víz és 5 ml tömény nátriumhidroxid oldat elegyével felvesszük és 2:1 arányú éter-metilénklorid eleggyel extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel négyszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. . A kapott, nyers 4-(4,5-dihidro-tieno-[2,3-b] [1]benzotiepin-4-il)-l-piperazinkarbonsav-etilészter 118—125°-on olvad; az izopropanol .és petroléter elegyéből átkristályosított tiszta vegyület olvadáspontja 136—138°. c) 10,4 g (0,0278 mól) fenti módon kapott észtert hozzáadunk 18 g (0,316 mól) káliumhidroxid 100 ml absz. etanollal készített oldatához. Az elegyet 12 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd 50 ml vízzel hígítjuk, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot pedig éter és metilénklorid 2:1 arányú elegyével extraháljuk. A szerves oldószeres fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ligroin és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk; az így kapott l-(4,5-dihidro-tieno(2,3-b) (l)benzotiepin-4-il/-piperazin 126—128°-on olvad. . - . -Ugyanez a végtermék az alábbi módon is elő-, állítható: d) 10,6 g (0,05 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etilJ-3-metil-2-imidazolidinont 50 ml absz. benzolban oldunk és az oldathoz 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,2 g (0,05 mól) butillitium hexánnal készített oldatát. Ä reakcióelegyet szobahőmérsékletre hozzuk, majd 40°-on 1 óra hosszat keverjük. Újból lehűtjük 0° hőmérsékletre és 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 12,6 g (0,05 mól) 4-klór-4,5-dihidro-tieno(2,3-b)(l)benzotiepin 40 ml absz. benzollal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd ezt követően 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet yzután beleöntjük 200 ml jeges vízbe, 25 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos kivonatot' 200 ml 1 mólos metánszulfonsavoldattal kirázzuk, a savas vizes fázist tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és benzollal ismét extraháljuk. A kapott benzolos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott bepárlási maradékot benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta l-/2-:[4^(4,5-diihidro-tieno[2,3-b]i[l]-benzotiepin-4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-nietil-2--imidazolidinon 180—182°-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4