157976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furazán-származékok előállítására

•1 157976 8 lamely (Xa) vagy (Xb) általános képletű vegyületet — ahol Rt és R^ jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — redukálunk. A redukciót előnyösen cinkkel híg ecetsavas közegben vagy ón(II)-kloriddal ecetsav és sósav elegyében, szobahőmérsékleten folytatjuk le Oldószerként az ecetsav egymagában vagy valamely szerves oldószerrel, mint dioxánnal vagy rövidszénláncú alkohollal elegyítve alkalmazható. A (Xa) általános képletű kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 3-amino-4-fenil-furoxánok egyszerű módon állíthatók elő pl. a benzolgyűrűben az Rj és R> jelentésének megfelelően behelyettesített l-amino-2-fenilglioxim oxidálása útján. Oxidálószerként halogének, mint klór vagy bróm, továbbá káliumferricianidoldat jöhetnek tekintetbe. A 3-amino-4-fenil-furoxánok előállíthatók továbbá oly módon is, hogy a benzolgyűrűben az RÍ és R_> jelentésének megfelelően helyettesített fenilglioximökat vizes oldatban ammóniával és káliumferricianiddal reagáltatunk. Az így kapott (Xa) általános képletű 3-amino-4-fenil-furoxánok hevítés vagy ibolyántúli besugárzás hatására teljesen átrendeződnek az izomer (Xb) általános képletű 4-amino-3-fenil-L'uroxánokká. A találmány szerinti eljárással előállítható új hatóanyagok orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adhatók be. Napi adagjuk 50 ml és 6000 mg között lehet. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek hatóanyagként előnyösen 60—90% menynyiségi arányban tartalmazhatnak egy (I) általános képletű vegyületet. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, poralakú vivőanyagokkal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, továbbá laminária-pórral vagy citrusvelőp orral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simitószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolok hozzáadásával; az így kapott keverékekből tablettákat vagy drazsémagokat készíthetünk. Az utóbbiakat pl. tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/ vagy titándioxidot is adhatunk, alkalmazható azonban bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az ilyen bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok jöhetnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot egy végbélkúp-alapmasszába bekeverve tartalmazzák. Végbélkúp- ' alapmasszaként természetes vagy szintetikus trigliceridek, pl. kakaóvaj, továbbá poletilénglikolok, pl. megfelelő molekulasúlyú Carbowax vagy hosszabbláncú zsíralkoholok alkalmazhatók. Parenterális beadásra szolgáló adagolási egységekben a hatóanyagtartalom célszerűen 1— 10% lehet, víz, valamint egy oldásközvetítő vagy emulgálószer kíséretében. Oldásközvetítő, ill. emulgálószérként pl. az alábbi vegyületek al» kalmazhatók: propilénglikol, nátriumbenzoát vagy valamely hidroxibenzoesav nátriumsója, epesavak vízben oldódó sói, mint nátrium-dehidrokolát, morfolin-dezoxíkolát, etanolaminkolát, inozitfoszfatid- vagy olajban szegény lecitinkészítmények, adott esetben hosszabbláncú zsírsavak részleges gliceridjeivel, mint monovagy dioleinnel és/vagy ezek polioxietilén-származékai. Különösen alkalmas ilyen célra az olyan diszperzió, amely 1—5% hatóanyagot, továbbá 10—25%-ban a ricinolsavnak vagy gliceridjeinek polioxietilén-származékát, pl. a „Cremophor EL" kereskedelmi elnevezésű készítményt tartalmazza. A tablettázott készítmények előállítása az alábbi előírás szerint történhet. _. 50,0 kg 3-amino-4-(3,4-xilil)-furazánt 2,0 kg szárított burgonyakeményítővel keverünk össze. Az így kapott masszát 1,2 kg sztearinsav 4 liter etanollal készített oldatával megnedvesítjük és 15 percig keverjük. Ekkor 1,2 kg zselatin 16 liter desztillált vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a masszát 20 percig gyúrjuk. A már eléggé nedves masszát egy 25 lyuk/cm2 finomságú szitán átnyomva szemcsésítjük és megszárítjuk. A szárított granulátumot egy 60 lyuk/cm2

finomsági szitán átszitáljuk, majd 4,0 kg burgonyakeményítőt, 1,2 kg talkumot és 0,4 kg nátriumkarboxí-metilcellulózt adunk hozzá és 1 óra hosszat keverjük. Az így kapott masszából 100 000 darab, 600 mg egyenkénti súlyú tablettát sajtolunk; e tabletták egyenkénti hatóanyagtartalma 500 mg. Az (I) általános képletű új vegyületeknek a találmány szerinti előállítási eljárását, valamint az eddig még le nem írt közbenső termékek előállítását közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Megjegyzendő, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban megadott hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa 11,6 g nátrium 230 ml absz. etanollal készített oldatához először 52,0 g butilnitritet, majd 75 g 3',4'-dimetil-acetofenont adunk jéghűtés közben. Az elegyet azután 3 óra hosszat hagyjuk jégfürdőben állni. Ezalatt a (3,4-xilil)-gli-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4