157938. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidro-izokinolin-származékok előállítására

157938 Ha a III általános képletű vegyületet sója alakjában használjuk, akkor a reakciót előnyösen egy alkoholban, például etanolban, 50 és 80 C° között, 0,5—10 óra alatt hajtjuk végre. A kiindulási anyagokként használt III általános képletű 3,4-dihidro-izokinolin-származékok M. Lora-Tamayo és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron, suppl. 8 (1. rész) 303 (1966)] állíthatók elő. A III általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá egy IV általános képletű izotioeianát •— ebben a képletben R az (A) pontban megadott jelentésű — ciklizálásával, majd a termék alkilálásával is. A ciklizációs általában kénsavban vagy polifoszforsavban végzett hevítéssel vagy alumímíniumikloriddal n-heptánban hajítjuk végre. b) Azoknak a vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében A, R, Rj és R2 a (B) pontban megadott jelentésűek, a következőképpen járunk el: 1. Egy V általános képletű reakcióképes észtert egy VI általános képletű szubsztituált izokinolin alkáliszármazékával reagáltatunk — ezekben a képletekben Aj, R, R| és R2 a (B) pontban megadott jelentésűek, és X halogénatomot jelent —. Általában az alkaliszármazékot in situ készítjük egy alkálialkoholátnak a VI általános képletű izokinolinnal 20 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végzett reagáltatásával. Az V általános képletű észternek a VI általános képletű szubsztituált izokinolin alkáliszármazékával történő reagáltatását szerves oldószerben, például acetonban, 25 C°-nál alacsonyabb hőhőmérsékleten hajtjuk végre. 2. Egy VII általános képletű tiocianátot egy VIÍI általános képletű fenetilhalogeniddal reagáltatunk — ezekben a képletekben A), R, Rí és R2 a (B) pontban megadott jelentésűek, és X halogénatomot jelent —. A reakciót Lewis-sav, például ón(IV)klorid, jelenlétében adott esetben szerves oldószerben, például hexánban, 50 és 150 C° között hajtjuk végre. A reakció menetét az A reakcióegyenlet szemlélteti. c) Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és A az (A) pontban megadott jelentésűek, és Rj és R2 azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—5 szénatomos halogénalkilcsoportot jelentenek, egy olyan I általános képletű vegyületnek ismert módszerek szerint való halogénezésével állíthatók elő, amelynek képletében R és A az (A) pontban megadott jelentésük, és Rí és R2 azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—5 szénatomos hidroxialkilcsoportot jelentenek. Az I általános képletű új termékek kívánság esetén fizikai módszerekkel, például kristályosítással, desztillálással, kromatografálással, vagy kémiai úton, például sóképzéssel, annak kikristá-10 15 20 25 35 40 50 55 60 lyosításával, majd lúgos közegben való elbontásával, megtisztíthatók. Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös. Egyetlen követelmény, hogy a só jól definiált legyen, és könnyen kristályosodjék. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületek átalakíthatók savaddiciós sóikká és kvaterner ammóniumsóikká. .Asavaddiciós sók előállítására az új vegyületeket aíkalmas oldószerekben savakkal kezeljük. Ilyen szerves oldószerekként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk. A képződött só esetleges koncentrálása után kiválik az oldatból, és szűrés-' sei vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti eljárással készült új vegyületeknek, valamint addiciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, nevezetesen igen hatásos köhögéscsillapítószerek. Jó eredményeket mutattak állatokon végzett fiziológiai próbákban 0,5—10 mg/kg-os intravénás és 10—50 mg/kg-os perorális alkalmazás esetén, tengeri malacon citromsav aeroszoljának belélegzésével kiváltott köhögés ellen. A találmány szerinti eljárással előállított új termékeknek, valamint savaddiciós sóiknak ezenkívül értékes fibrilláció (izomremegés) ellenes hatása van. In vitro 1—10 mg/liter koncentrációban hatásosnak bizonyultak házinyúl izolált szívpitvara refraktációs időtartamának meghosszabításában [Dawes G. S., Brit. J. Pharmacol. 1, 90 (1946)]. In vivo a termékek hatásosnak bizonyultak házinyúlon akonitin által kiváltott elektrokardiográfiai rendellenességekkel szemben és tengeri malacon ouabain szívre ható toxicitásával szemben [Sekiya A. és . Vaughan Williams E. M., Brit. J. Pharmacol. 21, 462 (1963)] 0,5 és 10 mg/kg intravénás adagokban. Köhögéscsillapító hatás szempontjából legértékesebb I általános képletű vegyületek az l-(2-dietilamino~etilamino)-3,4-dihidro-izokinolin és az 1 -áminq-3,4-dihidro-izokinolin. Az antifibrillációs hatás szempontjából legértékesebb I általános képletű vegyületek az l-(2-dietilamino-propilaminoJ-S^-diiihidroMizökinolin és az l-(2-dietilamino-etilamino)-3,4-dihidro-izokinolin. Gyógyszerként az új"vegyületek felhasználhatók akár bázis, akár gyógyászatilag elfogadható, clZciZ dZ alkalmazott adagokban nem toxikus addiciós sók alakjában. Gyógyászatilag elfogadható addiciós sókként például megemlíthetjük ásványi savak sóit, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, vagy szerves savak sóit, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleinátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-/?-oxinaftoátok, vagy ezek szubsztituciós származékait. 2