157936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazin-származékok előállítására
157936 Különösen értékesek azok az I általános képletű termékek, amelyek képletében R hidrogénatomot képvisel. Az I általános képletű vegyületek említett farmakodinamikai tulajdonságai anti-apomorfin 5 hatásuk alapján értékelhetők. Kutyáknál 0,1 mg/kg szubkután adag (a mellbőr alá adott 0,1 ml/kg térfogatú egységadag) az esetek 100 %-ában hányást okoz, és a hánya- io sok a befecskendezés utáni 30 percben mutatkoznak. Az alábbi eljárási példák szerint készült észtereket szubkután alkalmaztuk szezámolajban oldva (0,2 ml térfogatú egységadagokban) mar- 15 szinten 40 mm hosszú injékcióstűvel, hogy elkerüljük a kibuggyanást a szúrás helyén. Minden vizsgált adagot 2—8 (általában 3) olyan kutyának adtuk be, amelyek hányásainak száma legalább háromszori ellenőrzés szerint állatonként 7 20 körül volt. Az észter befecskendezése után a kutyák apomorfint kaptak 0,1 mg/kg szubkután adagban minden 7. napon mindaddig, amíg az eredeti hányásszámuk helyre nem állt. 25 A találmány szerinti eljárással előállított termékekre kapott eredményeket a következő táblázatban foglaltuk össze: Adag ^ Példa mg/kg A fogyások számának csökkenése s. c. «Árban 1. 2. 3. 1. példa 2,45 g 3-tó!fluorim!ati!l-l 10^/3-[4-(2HhidroiXÍ-etil)piperazino] ^propil/nfmotiazint. 1,26 g, heptiliklórformiátot, 0,76 g tiszta trietilamint és 100 ml vízmentes kloroformot visszafolyató hűtő alatt 14 óra hosszat melegítünk. Lehűtés után a reakciókeveréket 20 ml 10 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal keverjük. A dekantált szerves oldatot 3 ízben összesen .500 ml desztillált vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 20 torr nyomás alatt bepároljuk. A kapott 3,25 g maradékot visszafolyatás közben 30 ml etanolban oldjuk, és 13 ml etanolban oldott 1,37 g maleinsavval kezeljük. Az oldatot n%rán át 3 C°-on állni hagyva kristályok válnak ki, ezeket kicentrifugáljuk, 2 ízben 6 ml jéghideg etanollal mossuk, és 20 torr nyo-35 7. 14. 21. 28. 35. 42. nap nap nap nap nap nap 0,32 70 60 20 15 15 10 0,13 100 65 45 0 0,32 75 75 35 25 0,32 60 60 30 40 0,32 40 30 Az alábbi példák szemléltetik az eljárás végrehajtását anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A példákban 45 a Beilstein-nomenklaturát használjuk. 50 más alatt megszárítjuk. Így 3,7 g 3-trifluormetil-10-/3- [4-(2-heptilioxikarboniloxi-etil)'-piper azino]-propil/-fenotiazin-maleátot kapunk kb. 172 C° olvadásponttal. A heptilklórformiát (fp.i8 =82 C°) H. NA JER és munkatársai szerint készült (Bull. Soc. Chim. Fr. 1955, 52). A kiindulási anyagként használt 3-trifluormetil-10-/3-[4-(2-hiidroxi-etil)-pi! peraz;ino] -propil/fenotiazin H. L. YALE és munkatársai szerint készült [J. Am. Chem. Soc. 82, 2039 (I960)]. 2. példa 10,0 g 3-dimetifliszuMamoiH0-/3-[4-(2-hidroxietil)-jpiperidino]-propil/-fenotiazint, 7,5 g heptilklórformiátot, 4,25 g desztillált trietilamint és 350 ml vízmentes xilolt visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítünk. Lehűlés után a reakciókeveréket 200 ml desztillált vízzel keverjük. A dekantált szerves oldatot 5 ízben összesen 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és 15 torr nyomás alatt 100 C°-on bepároljuk. A kapott 12,6 g maradékot 250 g aluminiumoxidon kromatografáljuk, és 30 térfogat etilacetát és 70 térfogat benzol 3500 ml elegyével eluáljuk. Az eluátumokat 15 torr nyomás alatt bepároljuk, a 2,9 g maradékot 20 ml acetonban oldva visszafolyató hűtő alatt 5 ml acetonban oldott vízmentes 0,45 g oxálsavval kezeljük. 3 C°-on való 20 órai állás után a kivált kristályokat kicentrifugáljuk, 2 ízben összesen 5 ml jéghideg acétonnal mossuk, és 15 torr nyomás alatt megszárítjuk. 2,53 g 3-diimetilszülf amoil-10-i/3-[4-(2-iheptii'ltixikaribonil-oxi-atil)-píperidino]-propill/-fenoitiazint kapunk kb. 145 C° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 3-dimetiiszulfamoil~l 0-/3- [4-(24iidroxi-et ii)-piperidino] -propili/-fenotiazinit az 1 212 031 számú francia szabadalom és annak 73 404 számú első pótszabadalma leírásában közölt módon 4-(2-hidroxi-etil)piperidinnek 3-dimetilszulfamoil-10-(3-hidroxipropil)-fenoitiazinnali való reagáltatásával állítjuk elő. 3. példa 7,8 g 3Hmietil!tio-10-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazmo]-propil/-fenotiazint, 3,57 g heptiliklórformiátot, 2,02 g trietilamint és 200 ml vízmentes toluolt visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat mele-55 gítünk. Lehűtés után a reakciókeveréket két ízben összesen 150 ml desztillált vízzel, majd 50 ml n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 2 ízben összesen 50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-60 szulfát fölött való szárítás után bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml etanolban oldjuk, és 4,40 g fumársavnak 600 ml etanollal készült forrásban levő oldatával kezeljük. Lehűtés után a kivált kristályokat kicentrifugáljuk, ,25 ml jég-65 hideg etanollal, majd 25 ml éterrel mossuk, és 2
