157913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetilamin-származékok előállítására
157913 Az (I) képletű aminők racém vegyületek, amelyek önmagukban ismert módszerekkel (pl. optikailag aktív savakkal, pl. borkősavval) rezolválhatók-Az (I) képletű aminők szervetlen vagy szerves savakkal savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez pl. hidrogénhalogenideket (pl. sósavat vagy hidrogénbromidot), kénsavat, benzoesavat, ecetsavat, borkősavat, citromsavat vagy tejsavat alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Különösen előnyösek az Rí és R2 helyén alkoxi- vagy hidroxil-csoportot és Ro, helyén alkil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek. Igen értékes hipotenzív hatást fejt ki a 3,5-dihidroxi-4-metoxi-a-metíl-f enetilamin. E vegyület toxicitása nagyon alacsony, a halálos dózis egéren orális beadagolás esetében LD,5o>5000 mg/kg. A vérnyomáscsökkentő hatás egéren már a 3 mg/kg p. o. dózis esetében fellép. Az egyszeri dózisokat 200 mg/kg értékig növelhetjük. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása az a-metildopá-éval hasonlítható össze. Az "(I) képletű fenetilaminokat ezért ä magas vérnyomás-betegség (különösen az esszenciális hipertónia) ellen alkalmazhatjuk. Az (I) képletű vegyületek fehér, kristályos anyagok. A. vegyületek bázikus és savas tulajdonságokkal rendelkeznek és a bázisok vagy savaddiciós sóik alakjában alkalmazhatók. A sók vízben könnyen oldódó, jói-definiált kristályos anyagok. A sók poláros oldószerekben (pl. metanolban, etanolban és más hasonló alkanolokban) kevésbé oldódnak, míg apoláros oldószerekben (pl. benzolban, éterben, petroléterben) gyakorlatilag oldhatatlanok. A szabad aminők metanolban jól oldódnak. Az (I) képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális beadagolásra alkalmas szerves , vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gummiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, növényi olajakat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk. A .gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezbetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgáíószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat) és/vagy gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit, a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 6 1. példa 13 5 g 3',5'-dibenziloxi-4'-metoxi-2-imino-propil'benzolt 3 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében normál körülmények között hidrogénezünk. A kiindulási anyagot 13,9 g (3,5-dibenziloxi-4-metoxi-fenil)-acetonból 81 ml 25%-os vizes ammóniával' 250 ml abszolút metanolban állítjuik elő. A hidrogénező eljárást 1Í00 ml hidrogén felvétele után megszakítjuk. A katalizátort szűr-10 jük és 50 ml metanollal mossuk. A mosáshoz felhasznált metanollal egyesített szürletet vákuumban bepároljuk. A barnaszínű maradékot 200 ml éterben felvesszük, 2x50 ml 2 n sósavval és 1x150 ml vízzel mossuk. A vizes fázist elvá-15 lasztjuk, 200 ml éterrel extraháljuk. Az extraktot vákuumban 100 ml-re betöményítjük, majd 100 ml telített vizes káliumkarbonátoldat és 200 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist 200 ml éterrel ismét extraháljuk. Az extraktokat 20 egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3,5-dibenziloxi-4-metoxi-a-nietil-fenetilamint 130 ml abszolút metanolban és 26 ml 2 n vizes sósavban oldjuk és 1,3 g 5%-os palládium/szén hozzáadá-25 sa után normál körülmények között hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 570 ml hidrogén meg^ kötése után abbamarad. A katalizátort leszűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A mosáshoz felhasznált metanollal egyesített szűrletet vákuums0 ban bepároljuk. A visszamaradó 3,5-dihidroxi-4-metoxi-a-metil-f enetilamin-hidroklorid acetonitril/metanol elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 222—224 C°-on olvad. A kiindulási anyag előállításához szükséges 35 (3,5-dibenziloxi-4-metoxi-fenil)-acetont a következőképpen készíthetjük el: 30 g 3,5-dibenziloxi-4-metoxi-benzaldehídet, 150 ml nitroetánt és 5,06 g ammóniumacetátot argon-atmoszférában 20 órán át forralunk. A 40 reakcióelegyet lehűlés után vákuumban bepároljuk. A maradékot 500. ml metilénkloridban felvesszük. Az oldatot egymás után 200 ml vízzel, 200 ml 2 n vizes kénsavval, 200 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat-45 tal, végül 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 3',5'-dibenziloxi-4'-metoxi-2-nitro-propenil-benzol 100—103 C0 -on olvad. A fenti vegyület 39,8 g-ját 8 óra alatt 140 ml 50 víz, 190 ml etanol, 9,1 ml jégecet és 33,6 g vaspor forrásban levő elegyébe visszük be. A reakcióelegyet 8 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és 10—20 C°-on 72 ml 3 n vizes sósavval és 55 23 ml tömény 37%-os sósavval cseppenként elegyítjük. Az elegyet 500 ml 1:1 arányú benzol/ etilacetát eleggyel extraháljuk. Az extraktot 2x200 ml 2 n vizes sósavval, 2x200 ml vízzel és 1x200 ml telített vizes, nátriumhidrogénkarbo-60 nát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel történő rázatással tisztítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó (3,5-dibenziloxi-4-metoxi-fenil)-aceton háromszori metanolos átkristályosítás után 67—69 «5 C°-on olvad. 3
