157895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-butil]-1-[(2,6-dimetilanilinokarbonil)-metil]-piperazin és sói előállítására
3 157895 4 A találmány szerint egyértelmű reakciókkal állítjuk elő a 4-[[4,4-dii(4-ifluorfenil)-ibutil]-l(2,6-dimetil-íanilmokairbonil)-metil]-pi ipe i raziint vagy sójét-, oly módon, 'hogy l-benzil-4-/[4,4-di-(4-ífluoi1feni:l)-4-oxi]-tbutil/-piperazint vagy sóját hidroganolízisnek vetjük alá, az így debenzilezetit terméket sósavas jégecettel kezeljük, majd 2-kló:racetil-l,3-xilidininel reagáltatjuk, s a kapott . 4-[4,4-di(4-flurofenil)-buten-4-il]-l-[(2,6--dimetil-anilinokarbonil)-metil]-piperazint, illetve sóját katalitikusan hidrogénezzük. A kiinduló vegyület előállítása l-benzil-4-Jílórpropil-pipe:razinból, . 4,4'-di-fluo>rbenzofenoinnal történik. A italaim anyunk szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy a célvegyület totálszintézise az eddigi 9 lépéses eljárás helyett 5 lépéses szintézissel előállítható legyen. A találmány szerinti előállításmód reakciói teljesen egyértelműek, s izomerképződés lehetősége nélkül csupán a hasznos termék keletkezik. így, az összehasonlíthatóság kedvéért a közös kiindulóanyagra, a 4,4'-difluorbenzofenonra számított teljes hozam 62%, míg az ismert eljárás, saját reprodukciónk bizonysága szerint" 11,2—16,8% közötti termelésű. Külön érdekessége a találmány' szerinti megoldásnak az, hogy bázikus N-tartalmú gyűrűs alkilhaloid Grignard-reakciója sikeresen volt végrehajtható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. l-/[4,4-ídi(4-fluoríenil)-4-oxi]-butil/-piperazin-diklórhidrát. 36,8 g 14)enzil-4-/;[4,4-di(4-fl:Uor;fenil)-4-oxi]-butdI/-pipe:razin-diklárhidrátot forrón oldunk 404 ml metanolban és az oldathoz .18,4 g kb. 3'% Pd-ot tartalmazó PdOnalktívszén katalizátort adva, hidrogénezzük. A hidrálást az elméleti hidrogénimennyiség felvétele után befejezve a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 150 ml benzolt adva a termék fehér porszerű kristályok alakjában kiválik. Egy éjszakai állás és hűtés után a kivált terméket leszűrve 195—i!97 C°-on olvadó l-/[4,4-di(4-,íiuorfenil)-4-oxi]-ibutil/-'piperazin diklórihidrátot kapunk. Súlya 27,6 g (91%). 2. l-[4,4-di(4Hfkiorfenil)-buten-4-il]-piperazin. 13,2 g l-/[4,4-di(4-:fluorfenil)-4-oxi]-butil/-piperazin-diklórhidrátot 132 ml sósavval telített jégecet és 132 ml cc. sósav elegyében 8 órán át forralunk. Az oldószert ledesztillálva sűrű mézszerű anyag marad vissza, melyhez 100 ml étert adva az l-[4,4-di(4-fluorfenil)-buten-4-il]-piperazin-dikilórhidráit kristályosan kiválik. Szűrés és szárítás után a nyers termék súlya 12,6 g (100%). O. p.: 166—170 C°. Izopropilalkoholból (30 ml) átkristályosítva 11,7 g 168—170 C° olvadáspontú, analitikai tisztaságú termékhez jutunk. Az így előállított 11,7 g súlyú diklórhidrátot 10 ml deszt. vízben forrón feloldjuk és még melegen 4 ml 70%-os káliumhidroxidot adunk hozzá (pH 9), majd szöbahőfókra lehűtve 5 még további 30 ml 7.0%-os káliumhidroxidot. Egyszer 50 ml, majd kétszer 30 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatokat izzított káliumkarbonáittal szárítjuk és desztilláljuk. 10 Az 1 Hg mm-en 218 C°-cm forró l-[4,4-di(4--fluorfenil)-buten-4-il]-piperazin bázis súlya 8,6 g (90%, klórhidrátra vonatkoztatva). 15 3. 4-[4,4-d ! i(4-fluorfenil)-buten-4-il]-l-[(2,6-dimetilanilino'karbonilj-metilj-piperazin-diklórhidrát. 5,5 g l-[4,4-di(4-fluorfenil)-bUiten-4-il]-pipera-20 zin bázist, 3,8 g klóracetilxilidint és 5,1 g vízmentes nátriumkarbonátot 63,2 ml metil-izofoutilketonban keverés közben 48 órán át forrásban tartunk. Ezután a neakciókeveréket szobahőfokra lehűtjük, 55 ml deszt. vizet adunk hozzá 25 és rázótölcsérben az oldószeres részt a vizestől elválasztjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt anyagról a metil-izobutllketon-inyomokat vízgőzdesztillációval távolítjuk el. A maradékot lehűtjük, kevés me„0 leg diizopropiléterben oldjuk és másnapig állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrve és szárítva 117—120 C°-on olvadó 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-buten-4-il] -1- [(2,6-dimetil-anilinokarbonil)-metilj-piperazin bázist kapunk. Súlya 6,7 g _ (82%). A bázisból sósavas alkohollal előállított diklórhidrát olvadáspontja 255—261 C°. 4. 4-[4,4-di(4-fluo,rfenil)-butil]-l-[(2,6-dimetil-anilinakarbonil)-metil] -piperazin-diklórhidrát. 16,0 g 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-buten-4-il]-l-[(2, 6-dimetilanilinokari>anil)-inietíl] -piperazin-diklórhidrátot melegen oldunk 100 ml metanolbán 45 és 8 g kb. 3% Pd tartalmú PdO-aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogénmennyiség felvétele után a katalizátort leszűrjük, az oldatot kis (térfogatra bepároljuk, 30 ml diizopropilétert adunk hozzá és száraz só-50 savgázt vezetünk bele. A kivált kristályokat szűrjük és kevés diizopropiléteirrel mossuk. Az ily módon előállított 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-butil]-l-[(2,6-diimetilanilinokarboinil)-metil]-piperazin-diklórhidrát súlya 15 g (93%)), o. p.: 260— 55 263 C. Szabadalmi igénypont: 60 Eljárás 4-[4,4-di(4-fluorfenil)-butil]-l-[(2,6--dimetil-anilinolkarbünil)-ímetil]-piperazin, illetve sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az l-benzil-4-/[4,4-di(4--fluorfenil)-4-oxi]-.biUtil/-pipe:razint vagy sóját 65 hidrogenolízissel debenzilezzük, a keletkező 1-2
