157894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indazol-3-karbonsavamidok előállítására
3 157894 létében hajítjuk végre. Oldószerként, vagy szuszpendáló reakcióközegként víz, ásványi savak, rö- . vidszénláncú alkoholok, karbonsavak, ketonok vagy éterek, illetve ezek keverékei egyaránt megfelelnek, Különösen előnyösnek találtuk s azt a találmány szerinti reakcióváltozatot, amely szerint a (III) képletű vegyületet sósav-ecetsav elegyben vizes alkálinitrit-oldattal reagáltatunk 0 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten, majd a keletkezett (I) képletű indazol^származéikot — ahol Q jelentése ez esetben hidrogén — önmagában ismeretes és szokásos művelettél (pl. kristályosítással, kicsapással, kivonással, stb.) elkülönítjük, s kívánt esetben ugyancsak ismeretes módon ^ (pl. alkoholos fémalkoholát-oldattal) sóvá, vagy (savkloriddal, vagy savanhidriddel reagáltatva) acilezett származékká alakítjuk át. A kiindulási vegyületként felhasználható (II) általános képletű 2-aminofenilaicetaníiid-szárrnazékokat önmagában ismeretes módon, állítjuk elő (pl. Chem. Ber. 74, 1941, p. 500). A találmány szerinti módon előállított vegyületek, jelentős centrális hatásokat mutatnak. A vegyületek túlnyomó részének LD,^ értéke egészen 3000 mg/kg feletti, egyes vegyületeknél 600— 780 mg/kg közötti, intraperitoneális adagolás mellett. Perorálisan valamennyi vegyület LD50 értéke 30O0 mg/kg feletti volt. Az LD 50 7%-ában az 5,6-dimetoxi-mdazol-3-karbonsav-p-toluidid a tetracor, nikotin és sztrichnin görcsöt 60,60 és 70%-ban védte, az 5,6 dimetoxi-indazol-3-karbonsav-hexilamidnál a védés 60,70 és 30% volt. 5,6-Dimetoxi-4ndazol-3-karbonsavc-lhexilajmid és 5,6-dimetoxiindazol^3Jkarbonsav-/H3M'-dimetoxifenil)-etilamid az LD50 5—8%ában 80—120%-os hexobarbiturát alvásidő fokozódást eredményeztek. A vegyületek az a'rnidazofénnél erősebb fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, az egérfarök leszorításos tesztben azonban morfin-szerű hatásuk nincs. Lázcsillapító hatás szempontjából különösen az 5,6-dim.etoxi-indazol-3-karbonsav-hexilämid hatásos. Gyulladásgátló hatást az 5,6-dimetoxi-imdazol-3--karbonsav-p-toluidid és 5,6-dinietoxi-mdiazol-3-^karbonsav-/?~(3'4'-dimetoxifenil)-etilaimid vegyületek mutatnak. Az 5,6-dimetoxi-iindazol-3-~karbon.sav-^-(3'4%dimétoxifenil)-etilamid 400 mg/kg dózisban a patkányláb kaolin-, formalin-és dextrán-ödémát 32,7, 36,8 és 82,4%-al gátolta. Eljárásunkat az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákon mutatjuk be: . 1. 16,8 g (0,0668. mól) (2^amino-4,5-dimetoxifenil)-ecets.av-izo-propilamid 150 nil vízzel készült, hűtött szuszpenziójához 16 ml tömény sósavat csöpögtetünk. A kapott világos, színű péphez intenzív keverés köziben —5 és 0 C° közötti hőmérsékleten hozzáadjuk ,5 g^ nátriumnitrit 10 ml vízzel készült oldatát. Pár perc alatt barnászöld oldatot kapunk, melyet 15 percig hűtés közben, majd további 15 percig anélkül keverünk.. Utána 100 ml vízzel felhígítjuk és szilárd nát. riumhidrogénkarbonát adagolásával semlegesítjük. A hűtésre kivált kristályokat leszűrjük és megszárítják. 5 16,4 g (93%) S^-dimetoxi-indazol-S-karbon-sav-izopropilamidot kapunk, mely alkoholból át, kristályosítva 191—193 C°-on olvad. €13^17^0;!= 263,303 i0 Számított: C%: 59,22 H% 6,51 N%15,95 ,• Talált: . 58,64 6,67 15,54 2: 23,8.g. (0,084 mól) (2-amino-4,5-dimetoxifenil)-ecetsavanilid 100 ml jégecet és 100 ml mé' ig tanol elegyével készült, hűtött szuszpenziójához keverés" közben 20 ml tömény sósavat adunk, majd 0 C° aliatti hőmérsékleten 8 g nátriumnitrit 15 ml vízzel készült oldatát Öntjük hozzá. 15 perc múlva á hűtést eltávolítjuk és további 2Q 2 órán át keverjük. 500 ml vízzel hígítjuk, ínajd jégszekrényben kristályosítjuk. Ily módon eljár. va 22,2 g (88%) 5,6-dimetoxi-indázól-3-kanbo.nsavanilidet kapunk, mely alkohol-dimetilformamid elegyből átkristályosítva 221—222 C°-on ol-25 vad ' C|í; Hir 1 N: ! O: i =297,320 Számított: C%: 64,56 H% 5,85 N% 14,13 Talált: 64,0)2 5,45 13,79 30 3. 10,3 g (0,032 mól) (2-amino-4,5-dimetoxifeml)-ecetsav-p-kílór-anilidet 100 ml metanolban és 100 ml ecetsavban 10 ml sósavval, majd 3 g nátriurnnitrit 10 ml vízzel készült oldatával kezelünk a 2. példában leírt módon és továbbiakban is e szerint járunk el. így 8,7 .g (87%)) 5,6-, -dimetoxi-indazol-3-karbonsav-p-klór-anilidet kapunk, mely dimetilformamidböl átkristályosítva 258 C°-on olvad. ',„ CIÍ|HM CINÍO!=331,769 40 Számított :C% 57,92 IT% 4,26 Gl%10,68 N% 12,66 Talált: 58,62 4,52 10,51 12,76 45 4. 5 g (0,014 mól) (2-am)ino-4,5-dimetoxifenil)-eoetsav-m-triflüórmötilianilidből 50—50 ml me^ tanol-jégecet, 5 ml tömény sósav és 1,5 g nátriumnitrit felhasználásával a 2. példa szerint eljárva 4,2 g (82%),5,6-dimetoxi-indazol-3-karbon_„ sav-m-trifluórmetilanilidet kapunk, mely. etanol'ból átkristályosítva 250—251 C°-on olvad. Ci7HMF: 1 N: ! 0 :! =365,323 5. 10 g (0,034 mól) (2-amino-4,5-dimetoxifenil)-eoetsavhexilamidot 50.—50 ml metanol-jégeeet 10 ml tömény sósav és 3 g nátriumnitrit felhasználásával á 2. ;példában leírt módon átalakítunk, de a vizes hígítás után az oldatot ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, utána kloroformmal extraháljuk. Az így. nyert kivonatot bepárlás után 10 ml ecetsavanhidriddel rövid időre .megmelegítjük, az egzoterm reakció befejeződése után vákuumban ibepárolijük, a 'maradékhoz. 50 ml etanolt és 10 ml 40%-os nátriumhidroxid oldaö5 tot adunk és a kapott elegyet 2 órán keresztül 2
