157890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-4- [4,4-di(4-fluorfenil)-4-oxi]-butil -piperazin, illetve sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1968. XI. 02. Közzététel napja: 1970. IV. 08. Megjelent: 1971. IV. 01. (EE—1589) 157890 Nemzetközi osztályozás: C 07 ü 51/64 I 'J ( 3 j í f ü ' Feltaláló: Lévai László vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, mint az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár jogutóda, Budapest Eljárás l-b«nzil-4-/

[4,4-di(4-fluorfenil)-4-oxi]-butil/-piperazin, illetve sói előállítására Találmányunk tárgya eljárás l-benzil-4--/ [4,4-di(4-f luorf enil)-4-oxi] -butil/~piperazin, illetve sói előállítására. A vegyület előnyös, új intermedier gyógyászati értékű, elsősorban koronáriatágító hatású gyógyszerek előállításánál. 5 Ilyen pl. az l-[4,4-di(-4-fluorfenil)-butil]-4--[i

(2,6-dimetilanilinoka:rbonil)-metil]-piperazin (6,507.312 sz. holland szabadalom). A találmány szerint l-benzil-4-klórpropil-pi- 10 perazinból vízmentes éteres közegben magnéziummal Grignard-vegyületet kenézünk, a magnézium teljes reagálása után az elegyhez hozzáadagolunk 4,4'-difluorbenzofenont, célszerűen éteres szuszpenzióban és kb. 40°-on, 12 órán át 15 forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott komplexet savas vízzel bontjuk, s a kivált terméket só, kívánt esetben bázis formájában el^ különítjük. : A Grigand-vegyület képzésénél előnyösnek 20 találtuk, ha a reakció kezdetén kevés etilbromiddal indítjuk el a magnézium exoterm reakcióját és a forrásban levő oldathoz adagoljuk az l-benzil-4(klórpropil)-piperazint. Célszerű a klórpropilszármazékot és a magnéziumot feles- 25 légben alkalmazni. Előnyösnek találtuk azt az eljárásváltozatot, amely szerint a végterméket tartalmazó Grignard-komplex bontását célszerűen híg jégecettel kezdjük, majd koncentrált sósavval fejezzük be. A találmány szerinti 30 módszerrel előálított nyers karbonil-termelés gyakorlatilag 100%-os. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példán mutatjuk be: Példa. Visszacsepegtető hűtővel, adagoló tölcsérrel és keverővel ellátott lombikba bemérünk 11,1 g zsírtalanított magnéziumforgácsot 45,0 ml absz. éterben és 2,3 ml deszt. etilbromiddal és néhány jódkristállyal megindítjuk a reakciót. A forrásban levő éterhez még 1,2 ml etilbromidot adunk és lassan 146 g l-benzil-4-klórpropil-piperazin 117 ml absz. éteres oldatát csurgatjuk hozzá oly ütemben, hogy az éter állandó forrásban legyen (kb. 10, perc). Még 1 órán át forraljuk, majd kb. 2,5 óra alatt lassan hozzáadagoljuk 48,9 g 4,4'-difluor-benzofenon 222,6 ml éterben szuszpendált elegyét úgy, hogy az éter továbbra is forrásban legyen (kb. 40°). Az adagolás befejezése után az elegyet még 12 órán keresztül tovább forraljuk keverés közben. A reakció befejezése után az elegyet szobahőfokra hűtjük és 920 ml 6%-os jégecetbe öntjük keverés közben, majd 146 ml konc. sósavat adunk hozzá. Az erősen savas oldathoz 500 ml étert adunk erős keverés közben. A termék először sűrű olaj alakjában vá-157890