157889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-di(4-fIuorfenil)-butil-piperazin-dikIórhidrát előállítására

SZABADALMI 157889 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS •• SZOLGALATI TALÁLMÁNY #£& Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/64 155t Bejelentés napja: 1968. XI. 02. (EE—1588) /Jatt« »555»^ NV..../ff/3.iíífní ^ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. IV. 08. Megjelent: 1971. IV. 01 -/Jatt« »555»^ NV..../ff/3.iíífní ^Feltaláló: Lévai László vegyészmérnök, Budapest >\ Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest, mint az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár jogutóda, Budapest Eljárás 4,4-di(4-fIuorfenil)-butil-piperaziií-dikIórhidrát előállítására A találmány tárgya új eljárás gyógyhatású, különösen antihisztamin, és koronáriatágító hatású hatóanyagok, pl. az l-[4,4-di-(4-fluorfenil)-butil]-4-[(2,6-dimetilanilino-karbonil)-metil]-piperazin (Arzneimittel-Forschung 17, 1967, 5 582—587) közbenső vegyületeként ismert 4,4-di(4-fluorfenil)-butil-piperazin diklórhidrát előállítására. Előállításmódjára vonatkozóan előzetesen két 10 út volt ismert. Az egyik eljárás, szerint benzilpiperazint reagáltatnak l-4dór-4-di(4-fluor-fenil)-butánnal és az így kapott termékről a benzil-csoportot hidrogén olízissel távolítják el. A másiknál l-klór~4,4-di(4-íluorfenil)-butánt köz- 15 vétlenül pipeíazinnal reagáltatnak és a diszubsztituált termék keletkezésének visszaszorítása céljából nagy piperazin-felesleget alkalmaznak. (6,507.312 sz. holland bej.). Egyik mód-; szer sem gazdaságos, mivel az l-klór-^4,4-di- 20 (4-fluorfenil)-bután előállítására sem a szakirodalomban, sem magában az említett szabadalmi leírásban sem található olyan előállítási mód, mely ipari méretben megfelelően kivitelezhető lenne. Ugyanis az 'említett bejelentés- 25 ben csupán egy példát találunk, melyben az l-klór-4,4-di(4-fluorfenil)-butánnak megfelelő analóg vegyületet úgy állítják elő, hogy az l-klór-4,4-di(4-fluorf enil)-4-buténnek megfelelő analóg vegyületet katalitikusan hidrogénezik. 30 Az l-klór-4,4-di(4-flüorfenü)4-butén előállítására semmiféle irodalmi utalást nem találtunk, egyszerűbb analógiák alapján azonban valószínűsíthető, hogy ez a vegyület l,l-di(4-fluorfenil)-butadiénből készül sósavaddicióval, amely termék viszont hosszadalmas és nehézkes módszerrel állítható elő (Acta Chem. Scand. 18/9), 1963, pp. 2437—43, ref. C. A. 60, 1964, 9245 b, f.), az alábbi reakciósorozat útján: Dimetilamino-propilklorid és 4,4'-díflourbenzofenon Grignard-reákciójával dimetilaminopropil-4,4'-difluorfenil-karbinolt állítanak elő, amelyet sósavas jégecettel l-dimetil-amino-4,4--di(4-fluorfenil)-4-buténné alakítanak át. Ezt a vegyületet metiljodiddal kvaternerezik és az így előállított kvaterner sót alkoholos lúggal 1,1-diflourfenilbutadiénné alakítják át. Ez olajos konzisztenciájú anyag és mint ilyen csak magasvákuum-desztillációval tisztítható. A szintézis bonyolultságához hozzájárul még az is, hogy az előzőekben már említett butadiénszármazék sósavaddíciója nem lehet egységes folyamat, mivel két kettőskötést tartalmazó rendszer sósavaddíciójánál legalább két izomer keletkezése várható (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Bd. V/3, Halogenverbindungen, G. Thieme VI., Stuttgart, 1962, p. 818). Ily módon a fenti hatlépéses szintézis, amely-157889