157873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N,N'-bisz-(difenilalkil)-alkiléndiamidok előállítására

157873 hasonló hatású szívgyógyszereknél feltételezik. Macsikénál a legkisebb adag, amellyel még a 'koszorúéren áthaladó vérmennyiség fokozható, intravénás alkalmazás esetén az új anyagókból csak klb. 0,25 mg/kg testsúly. Ezt a minimumot a forgalomba lévő ismert koszorúértágító szerekkel nem, vagy csupán néhány esetben közelítőleg sikerül elérni. Az új anyagókkal intraduodenálisan is elérhiető fokozott koronáris vérellátásnövekedés. Központi természetű mellékhatások a találmány szerinti új anyagok alkalmazása esetién hosszabb idő múlva sem voltak 'észlelhetők. Az új, szubsztituált N,N'-hisz-(d:ifenilalkil)-alkiléndiaminok hatásosabb volta a szerkezetileg hasonló ' N-[i3'-fenil-propil-,(2')]Hl,l-difenil-propilH(3)-namino:k hatásosságánál kitűnik az alábbi táblázatból. Ebben a táblázatban bemutatjuk teljesen ép szívfceringésrendszerű macskákon végzett összehasonlító kísérletek eredményeit a vizsgált anyagok intravénás és intraduodenális alkalmazása után. A koszorúérre hatásos anyagok szelektív árhatásának összehasonlító vizsgálatát a koszorúérien áthaladó vér (a bal szívkamra vérellátása) folyamatos mérésével végeztük kalorimetrikus úton a Naunyn-Schmiedébergs Archív für Pharmakologie und experimentelle Pathologie, 255. kötet (1966) 3. oldalán leírt eljárással. A találmány szerinti szubsztituált N,N'-bisz^(difenilalkil)^alkiléndiaminok bázis alakban, előnyösebben azonban jól kristályosodó savaddiciós sóik alakjában, adott esetben ismert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal keverve felhasználhatók injekciós olldatok és főképp peroríálisan alkalmazott gyógyszerkészítmények, például drazsék, pilulák vagy tabletták, előállítására. Az I általános képletű új vegyületek önmagukban ismert műveletdkikel különféle módon állíthatók elő: a) Egy alkiléndihalogenidat egy R, CH—A,—NiH, II R2 általános képletű diíenilalkilaminnal — etaben a képletben Rí, R2 és Ai a fenti jelentésűek — 1 : 2—1 :4 mólarányban reagáltatunk, amikor is a kondenzációt célszerűen hidrogénhalogenid-lekötőszer nélkül, adott esetben szerves oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy melegítéssel végezzük. Szerves oldószerként előnyösen kevés szériatomos alkoholok használhatók. 10 15 20 25 30 b) Egy olyan vegyületet redukálunk, amelynek képlete abban különbözik az I képlettől, hogy a nitrogénatomofckal szomszédos egy vagy több metilénesoportot karbonilcsoport helyettesít. Redukálószerkénit erre a célra látiuimalumíniumhidridet használunk feb. négyszeres moláris feleslegben, és a redukciót előnyösen alkalmas szerves oldószerben, például dietiléterlben vagy tetrahidirofuránban oly módon végezzük, hogy a savamid oldatát hűtés közben hozzácsepegtstjük a Mtiumalumíniunihidridnék a választott oldószerrel készült szuszpenziójához, majd a reakciókeveréket több óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. 40 45 50 55 Egy Rí R> OH—Ai—Mai kópletű difeniilalkilhalogenidét — ebben a képletben Rj, R2 és A| a fenti jelentésűek és Hal halogénatomot képvisel — egy H2

N—B—NH2 általános képletű alkiléndiaminnal reagáltatunk — ebben a képletben B a fenti jelentésű •— adott esetbéh szerves oldószer — például etanol — jelenlétében a választott oldószer forráspontján való több órai forralással ha a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük, vagy 50 és 150 C° között, ha oldószer nélkül dolgozunk. d) Molekulájukban két karibonilcsoportot és összesen 2—4 szénatomot tartalmazó alifás vegyületeket redukáló körülmények között egy II általános képletű aminnal (reagáltatunk, előnyösen nátriumbórhidridet alkalmazva redukálószerként. E célból a ketovegyület és az amin keverékét kb. 100—150 C°-ra hevítjük, az ekkor közbülső termékként képződő azometinit egy kevés széniatomos alkoholban oldjuk, ehhez az oldathoz .hűtés közben hozzáadjuk a redukálószert, majd a kapott reakciókeveréket néhány óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva forraljuk. Egy Rí R.» CH—A, — NH—B—NH, IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R2, Ai és B a fenti jelentésűek •— egy R, \ CH—Y—CHO, Rí Rí CO vagy CH—Y—COCHÍ R.> 2