157862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-lincomicinek előállítására

Í57862 7 szolgálnak az olyan (II.B.) képletű vegyületekre, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Az előbb leírt eljárással, vagyis a nitrogénhez kötött hidrogén helyettesítése útján olyan (II.B.) képletű vegyületeket kapunk, melyekiben R3

jelentése HR2-vtl azonos, mint pl. metil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-etil-4-propil-L-2--pírrolidinkarboxamidoj-l-tip-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid, vagy etil-6,8-didezoxi-6--(transz-l~metil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid vagy etil-6,3-didezoxi-6-(transz-l-etil~4-etil-L-2 -pinrolidinlkarboxamidoJ-l-tio-D^eniteo-a- D-galatato-ofctopiranozid, vagy metil-6,i8^dideztoxi-6--(transz-l-etil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranözid. A lincomicint és bármelyik (II.) általános iképletű vegyületet, melyben a konfiguráció D-eritro, átalakíthatjuk L-treokonfigurációjú vegyületté oly módon, hogy a 7-helyzetű hidroxil-csoportot 7-oxo-csoporttá oxidáljuk, majd utóbbit 7-hidroxi-csoporttá redukáljuk. Az alkalmas eljárást a csatolt rajzon a (VII.) -* (VIII.) -* (IX.) -* (X.) képletsorral szemléltetjük. Például lincomicint acetonnal reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében, amikoris 3,4-0--izopropilén-lincomicint kapunk. Ezt krómoxiddal oxidáljuk és így nyerjük a 7-dehidro-3,4-0--izopropilidén-lincomicint, vagyis a metil-6,8-didezoxi-3,4-0-izopropilidén-6-(tránsz-l-metil-4--propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-glicero-a-D-galakto-oktanopiranoz-7-ulozidot. Ezt azután nátriumbórhidriddel reagáltatva 7-epilincomicinné, azaz metil-6,8-didezoxi-6-(transz-lmetil-4-propil-i-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-a-D-galakto-oktopiranoziddá alakíthatjuk át. Ezzel az eljárással bármelyik D-eritrokonfigurációval rendelkező (II.) képletű kiindulási anyagot átalakíthatjuk a megfelelő L-treo konfigurációjú vegyületté. A bioszintetikus úton előállított lincomicinek, _ csakúgy mint a belőlük előállított aminocukrok, metil- vagy etiltioglükozidok. Felmerülhet olyan kívánalom, hogy ezeket, mármint az (I.), (II.) vagy (V.) képletű vegyületeket, rövidebb vagy hosszabb szénláncú glükozidokká alakítsuk át. Ezt a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy azt a vegyületet, amelyet átalakítani kívánunk, valamilyen ReSH képletű merkaptánnal reagáltatjuk, majd a kapott dimerkaptált gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Rß jelentése az előbbi képletben legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, amely nem azonos az R szubsztituenssel. így pl. az (I.) és (II.) képletű vegyületekből valamilyen RßSH képletű merkaptánnal reagáltatva a (Xl.a) vagy a (Xl.b.) képletnek megfelelő ditioacetálok keletkeznek —, e képletekben X hidroxil-csoportot vagy klóratomot jelent. Savak hatására, vagy hevítés következtében (ez történhet sav jelen- vagy távollétében) a ditioacetálok újra gyűrűs vegyületté alakulnak át. [(XII.) 3 képlet]. Ezt az eljárást bármelyik (II.) képletű kiindulási vegyületre azaz a (IIA.), (IIB.), (H.C.), (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületekre közvetlenül alkalmazhatjuk. A kapcít terméket hidrszino'í-5 zisnek vethetjük alá, amikor is a (XIII.) képletű vegyületek keletkeznek, ezeket N-acilezhetjük az (A.), (B.), (C), (D.), és (E.) képletű savakkal a fentebb már leírt módszer segítségével, amikoris olyan (XII.) képletű vegyületeket kapunk, 10 melyekben X hidroxilcsoportot jelent. Az eljárást (V.) képletű kiindulás1 vegyületekre is alkalmazhatjuk. Így pl. az ct-MTL, a fent leírt módszerrel etilmerkaptánnal reagáltatva és ezt követően a gyűrűt zárva a-ETL-lé alakítható át. 15 Egy másik alternatív eljárás a (XII.), illetve a (XIII.) képletű vegyületek előállítására az (I.), (II.) vagy (V.) képletű kiindulási anyagok brómozása és a termék reagáltatása valamilyen 20 mierkaptáonal a (XIV.) - (XV. a és b) -* (XVI.) reakcióséma szerint. Á (XIV.) képletű kiindulási anyagot valamilyen vízoldható só pl. hidrokloríd formájában vizes oldatban brómmal reagáltatjuk hűtés közben, előnyeién —10 és 20 C° 25 közötti hőmérsékleten. Megfelelő, ha a vizes oldatot kb 0 C°-ra lehűtjük és a brómot cseppenként hozzáadagoljuk. A kiindulási anyag 1 móljára vonatkoztatva 1 mól bróm jelenti a sztöchiometrikus mennyiséget, de használhatunk 20 ennél többet és kevesebbet is. Előnyös a brómot kis feleslegben (5—20%) alkalmazni. A bróm először az RS-csoportot helyettesíti, majd a kapott intermedier termék hidrolízist szenved és olyan cukorszármazék keletkezik, melyben a (XV.a.) 35 képletű piranóz- és a (XV.b.) képletű aldóz-alak egyensúlyban van. A (XV.) képletű cukorszármazékok valamilyen sav, pl. sósav, vagy más nem oxidáló erős sav, pl. p-toluoltszulfonsav és szulfonsav típusú anioncserélő gyanta jelenlétében 40 az RQSH képletű merkaptánnal reakcióba lépnek és így a (XVI.) képletű tioglükozidokat kapjuk. Ezzel egyidejűleg keletkezhet egy kevés diacetálvegyület is, ezt elkülönítés után a már leírt módszerrel gyűrűzárási reakciónak vetjük alá és 45 így a kívánt (XVI.) képletű tioglükozidból további mennyiséget kapunk. A 7-helyzetben levő hidroxil-csoportnak trifenilfoszfin-széntetraklorid hatására halogén-50 atomra történő helyettesítésének reakciómechanizmusa nem teljesen tisztázott, de a konfiguráció megváltozását eredményezi. így a D-eritro konfigurációjú 7-lrdroxi-vegyületből L-treo konfigurációjú 7(S)-klór-származék kelet-55 kezik. Példának okáért a 7(S)-klór-7-dezoxi-!incomicin —• amely a D-eritro konfigurációval rendelkező lincomicin származéka — L-treokonfigurációjú. 60 Az eljárás maga egyszerű, és a reagáló anyagoknak valamilyen inert oldószerben való egyesítéséből áll. A reakció jól végbemegy szobahőmérsékleten (25 C°), de alkalmazhatunk enyhe melegítést pl. 50—60 C° visszafolyatási hőmérg5 sékletig. Bizonyos esetekben a széntetraklorid 4