157861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az aminocsoporton szubsztituált 2-amino-5-nitro-tiazolok előállítására

157861 jelenlétében késztetjük gyűrűzárásra. Bázisként ebben az esetben például alkálialkoholátok vagy tercier aminők alkalmazhatók. Merkaptánokkal nehezen oldható komplexeket alkotó nehézfémoxidok, például ólomoxid hozzáadása akkor célszerű, ha olyan III képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X iminocsoportot vagy oxigénatomot képvisel, különösen pedig akkor, ha az átalakítandó II általános képletű vegyületben az R/, és/vagy R5 csoport nehezen illó merkaptánokat jelent. Az I képletű vegyületek kívánság esetén ismert módon átalakíthatók szervetlen vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóikká. Savként például sósav, hidrogénbromid, kénsav vagy ecetsav jönnek számításba. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 és R5 szubsztituált merkaptocsoportot jelent, például úgy állíthatók elő, hogy: 2-amino-5-nitro-tiazolt (V képlet) egy poláris oldószerben egy bázis jelenlétében széndiszulfiddal reagáltatunk, és a 2-(bisz-merkapto-metilénamino)-5-nitro-ti;azolnak így kapott sóját ismert módszerekkel, például alkil-, aralkil- vagy alkenilhalogenidokkal, adott esetben több műveletben átalakítjuk egy II általános képletű vegyületté. Az olyan II általános képletű vegyületek, amelyek képletében R4 vagy R5 halogénatomot jelent, újak, és például 2-[(bisz-alkilmerkapto-metilén)-amino] -5-nitro-tiazolokból halogén hatására melegítés közben és egy halogénezett oldószer, például széntetraklorid jelenlétében állíthatók elő. A reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk; és a többnyire olajos maradékot előnyösen éterrel kristályosodásra késztetjük. Ha az így kapott II képletű vegyületben a második R4, illetve R5 helyet is halogénatommal kívánjuk szubsztituálni, akkor ezt egy erősebb halogénezőszerrel, például foszforpentahalogeniddal végezzük magasabb hőmérsékleten. Ezekkel a módszerekkel például a következő II általános képletű kiindulási vegyületek készültek: 2- [(klór-metilmerkapto-metilén)-amino] -5-nitro-tiazol, sárga kristályok 87—90 C° olvadásponttal; 2-[(diklór-metilén)-amino]-5-nitro-tiazol, for-5 ráspontja 0,4 torr nyomás alatt 65—80 C°, olvadáspontja 95—100 C°, A III általános képletű vegyületek ismeretesek a szakirodalomból, vagy. a szakirodalomból ismert módszerek analógiájára előállíthatók. 10 Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Baktériumok ellen hatásosak, és különösen jó hatást mutatnak a Trichomonadae és Schistosomatidae élősdik ellen. 15 Hatásukat hím NMRI-egereken próbáltuk ki, azokat előzőleg Trichomonas foetus-szal fertőzve. A Trichomonas táptalajaként egy tioglikoláthúsleves szolgált 10% lószérum és antibiotikum (500 NE penicillin/ml és 0,2 mg sztreptomi-20 cin/ml) adalékba! 7,0 pH értékKsel. A Trichomonas foetust ebben a táptalajban 24 óra hoszszat 37 C°-on inkubáltuk. A kapott oldatot felhígítottuk oly módon, hogy 320-szoros nagyításnál a mikroszkóp látóterében 25 8—10 csíra volt látható, és vizsgálati anyagként hat egérből álló csoportokon intraperitoneálisan 0,5—0,5 ml-t alkalmaztunk. A fertőzött állatok három napig naponta kétszer 100 mg/kg, illetve 50 mg/kg hatóanyagot kaptak, első alkalommal a 30. fertőzés után 2 órával, perorálisan beadva. 28 napi megfigyelés után megállapítottuk a túlélő állatok számát. Kezeletlen kontrollállatok 4—5 nap alatt elpusztultak. i5 Az egyes anyagok akut toxicitását adagonként 10—10 hím NMRI-egérből álló csoportokon határoztuk meg. Az egerek átlagos testsúlya 18— 20 g volt. Az LD50, vagyis az az adag, amelynek beadása után az állatok 50%-a 7 napon belül 40 kimúlt, Lichtfield és Wilcoxon módszere szerint volt kiszámítható. Az I általános képletű vegyületek általában jó Trichomonas elleni hatást mutatnak, például a 45 következő vegyületek igen jó hatásúak csekély toxicitás mellett. Anyag Adag mg/kg 28 napon túlélő állatok száma orális alkalmazás esetén 6—6 állatos csoportokban LD50

, mg/kg egér, p. 0. 50 6 1200 100 6 1940 100 6 100 50 6 3 1134 2-[ (5-metil-oxazolidinilidén-/2/) -amino] -5--nitrotiazol 2-[ 1,3-oxazolidinilidén- (2) -amino]-5--nitrotiazol 2-[(N-/?-hidroxipropil-l,3-oxazolidinilidén-/2/)-amino]-5-nitrotiazol 2-[(N-/?-hidi

roxipropil-5-metil-1.3--oxazolidinilidén/2/)-amino]-5-nitrotiazol 2-[(N-3-hidroxipropil-l,3-oxazolidinilidén/2/)-amino]-5-nitrotiazól 100 í