157838. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás delta4,7-3-ketoszteroidok előállítására
3 157838 4 beadagolása után a reakcióelegyet bizonyos ideig keverjük; a keverés ideje néhány perctől néhány óráig változhat. Ezután a (keletkező reakcióterméket valamely, az ammóniás közegben erős savként viselkedő vegyülettel, így például ammóniumkloriddái, valamely alkohollal, vízzel stb. elbontjuk. A bontásra használt ammóniumsót előnyösen a reakcióelegyhez adjuk, de eljárhatunk úgy is, hogy a szóbanforgó vegyületet magában az ammóniás közegben képezzük oly módon, hogy az ammóniás elegyhez képest savas kémhatású szert adunk az elegyhez. Az alkalmazott folyékony ammónia és bázis mennyisége nem adható meg pontosan, általában egy térfogategységnyi /l4 ' 6 -3-ketoszteroidra vonatkoztatva 15—100 térfogategységet használunk. A bázis mennyisége rendszerint legalább a kétszerese a fémre vonatkoztatott ekvivalens mennyiségnek. . Magukat az eljárással előállítható zf4 > 7 ~3-ke-Coszteroidokat is alkalmazhatjuk gyógyászatilag, de ezek az anyagok bármely önmagában ismert eljárás segítségével más biológiailag aktív szteroidok, így valamely zl1 ' 3 ' 5 í 10 >' 7 -ösztratetraén-szteroid : — például equilin — előállítására is alkalmazhatók. A találmány lényegét az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 8 g fémnátrium 1500 ml folyékony ammóniával képezett oldatához 50 mg ferrinitrátot adunk. A beadagolás után egy bizonyos idő múlva a kék elegy színe szürkére változik. Az így előállított nátriumamid-oldathoz 50 g zí4,6 -3,17-diketo-19--hidroxi-androsztadiént adunk, majd az elegyet 15 percen keresztül —33 C°-on keverjük. Ezután a reakciót 30 g ammóniumklorid beadagolásával megszüntetjük. Végül az ammóniát éter adagolása közben elpárologtatjuk; az étert olyan ütemben adagoljuk az elegybe, hogy a térfogat gyakorlatilag állandó maradjon. Az éteres oldatot ezután víz és kloroform elegyével rázzuk össze, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal néhányszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és aceton elegyéből átkristályosítjuik, s ily módon 38 g {76%) ^4 . 7 -3,17-diketö-19--hidroxi-androsztadiént kapunk. Az anyag olvadáspontja 218—220 C°, s2 4«i=14 800. Hasonló módon alakítunk át /j6 -19-nor-tesztoszteront és J4 ' 6 n3-keto-17 jS-aaetoxi^androsztadiént folyékony ammóniában nátriummetanoláttal, ill. káliummetanoláttal a megfelelő zl4> 7 -3-ketoszteroiddá. A reakciót az előbbi anyagnál etahollal, az utóbbinál ammóniumacetáttal állítjuk le. A zl4 ' 7 -3-keto-17/S-acetoxi-androsztadién olvadáspontja: 139—141°. [a]D = -}-74 0 (CHC1 3 ban.) 5 Összehasonlítás a hagyományos eljárással 90 ml dimetilszulfoxidban lévő 30 g nátriummetilát szuszpenziójához 10 g zl4,6 -3,17-diketo-19-hidroxi-androsztadiént adunk. Az elegyet 15 10 percnyi keverés után 2 liter 2 N sósavoldatba öntjük. A vizes elegyet kloroformmal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, semlegesre mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradék a rétegkromatográfiás 15 vizsgálat tanúsága szerint a kívánt Jódvegyületet kb. 5—10%-nyi mennyiségben tartalmazza. Tiszta terméket sem kromatografálással, sem pedig kristályosítássál nem állíthatunk elő. 20 Ha nátriummetilát helyett nátriumamidot használunk, az anyagot még rosszabb termeléssel kapjuk. 28 2. példa 300 ml folyékony ammóniában oldott 1,5 g fémnátriumból előállított nátriumamid-oldathoz 10 g /|4 > 6 -3-keto-17/?-19-dihidroxi-androsztadién-30 -17/3-benzoát 100 ml száraz tetrahidrofuránban lévő oldatát adjuk, majd az elegyet —40 C°-on keverjük. Ezután a reakciót 6 g ammóniumacetát hozzáadásával megállítjuk, s a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Ily módon 25 5,95 g (60%) A^S-keto-Hß, 19-dihidroxi-androsztadién-17-benzoátot állítunk elő. «234,« — = 24 600. Hasonlóképpen alakítunk át zí6 -progeszteront • 40 és zl4 ' 6 -3-keto-19-hidroxi-kolesztadiént a megfelelő /J4 ' 7 -3-ketoszteroiddá. A /| 7 -progeszteron olvadáspontja: 117—119 C°; [a]D = + 104° (dioxánban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás androsztán-, ösztrán-, pregnánvagy kolesztán-sorba tartozó zJ4 > 6 -3-ketoszteroi-50 dok zl4 ' 7 -3-ketoszteroidokká történő átalakítására, azzal jellemezve, hogy a zJ4,(i -3-ketoszíeroidot folyékony ammónia jelenlétében valamely bázissal kezeljük, majd a képződött enolátot valamely, az ammóniás közegben erős savként vi-55 selkedő anyaggal megbontjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosít tási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként valamely alkálifémamidot — előnyösen nátrium-60 amidot — vagy valamely alkálifém-alkoxidot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiin-65 dulási anyagként (I) általános képletű olyan ve-2
