157836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxiizoalkil-delta2-imidazolinek és savas addiciók sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 157836 4 > alkilgyök, R 2 szubsztituens hidrogénatom, vagy valamely 1—4 szénatomos alkilgyök, n = 0, végül R«5 szubsztituens jelentése pedig hidrogénatom. A találmány szerinti új vegyületeket és fiziológiailag elfogadható savakkal képezett savanyú addiciós sóit különböző, önmagában ismert és a következőkben vázolt módszerekkel lehet előállítani: a) Ebben a reakcióvázlatban kiindulóanyagként valamely (II) általános képletű elágazó alkillánoot tartalmazó ariloxi-karbonsavat, vagy ennek valamely funkciós savszármazékát használunk. Az ilyen típusú kiindulóanyagokat vagy valamely (III) képletű etiléndiaminnal, vagy az etiléndiamin vagy ammónia valamely reakcióképes N-atomon szubsztituált származékával, vagy ammóniát leadó vegyszerekkel és ammóniás kezeléssel etiléndiaminná átalakítható vegyülettel visszük reakcióba. Ezeknél a reakcióknál közvetlenül vagy fokozatosan az (I) általános képletű új imidazolin-származékok kialakíthatók. funkcionális savszármazékként a megfelelő ariloxi-izoallkilkar'bonsavaik következő származékait használjuk: észter, ortoészter, savhalogenidek, előnyösen savklorid, amidok, tioamidok, amidinek, imidsavészter, tioimidsavészter, iminohalogenidek vagy nitrilek. Emellett a reakciókörülményeket úgy is megválaszthatjuk, hogy a funkciós savszármazékokat csak a reakció közben képezzük. Az etiléndiaminon kívül az etiléndiaminnak reakcióképes, N-atomon szubsztituált származékai is használhatók. Ilyen származékként olyanok jönnek számításba, amelyek a karbonsavakkal, illetve funkcionális származékaikkal, történő reakcióknál imidazolineket képeznek. Ilyen típusú vegyületek pl. az N-aciletiléndiamin, N,N'diaciletiléndiaminok vagy az etilénkarbamid. Az ammóniával etiléndiaminná, illetve az R/,NH2 általános képletű aminokkal történő kezeléssel N-monoszubsztituált etiléndiaminokká átalakítható vegyületekként pl. az aminoetanol és észterei a /?-halogénetilaminok, mint /3-klóretilamin, etiléndihalogenidek, mint 1,2-diklóretán vagy etilénklórhidrin említhető. Az etiléndiamin, illetve ennek származékai vagy szabad bázisok, vagy mono- és dósok formájában 0,8—l,i2sztödhiometirikus mennyiségíhatároik közötti alkalmazhatók a reakció során. Az etiléndiamint pl. mono-p~toluolszulfonsavas sója alakjában használhatjuk. Ha kiindulóanyagként a megfelelő ariloxi-izoalkil-karbonsav nitriljét használjuk és ezt az etiléndiaminnal vagy annak származékaival reakcióiba visszük, akkor előnyösen a reakciót kénhidrogén, illetve kénhidrogént leadó vegyszerek, mint pl. széndiszulfid jelenlétében folytatjuk le. A felsorolt reakciók közvetlenül vagy fokozatosan az (I) általános képletű imidazolin-származékok előállítását eredményezik. Így pl. a leírt reakcióknál valamely (IV) általános képletű vegyület — amely képletében Xt hidroxil-, szulfhidril- vagy amino-csoport, míg Yt hidrogén-5 atom vagy acil-csoport — képződhet intermedierként. Az ilyen típusú vegyületekből, ill. ezek tautomer származékaiból önmagában ismert módszerekkel az Xj és Yi szubsztituensek XÍYI vegyület formájában önmagában ismert mód-10 szeriekkel lehasíthatok. Így pl. oly (IV) általános képletű vegyületből — ahol X:1 hidroxilcsoportot, Y| pedig hidrogénatomot jelent — kalciumoxid, minit dehidratálószer jelenlétében víz lehasítható. Ennek eredmények éppen jó ho-15 zammal'a megfelelő (I) általános képletű imidazolinszármazék képezhető. Közbenső vegyületként a fenti reakcióknál valamely (V) általános képletű vegyület — ahol Y2 20 valamely aminoesoporttal szubsz ti'tuálfaató gyököt jelent — is képződhet. Az utóbb említett vegyületből, illetve ezek tautomer származékaiból az A2 szubsztituenst HY 2 vegyület formájában az imidazolingyűrű képződése közben lehasít-25 hatjuk. Az utóbbi közbenső vegyületek viszonylag instabilak, amelyek valamely megfelelő iners oldószerben való forralással HY2 lehasítása közben a kívánt (I) általános képletű imidazolinszármazékká átalakulnak. Különösen simán le-30 zajlik ez a lehasítási reakció, ha az Y2 szubsztituens halogénatomot jelent. A reakciók azonban akkor is jó hozammal végbemennek, ha a kiindulóanyagban Y2 szubsztituens jelentése hidroxil-csoport, amelyet aztán dehidratizáló 35 reakciókörülmények között a kívánt vegyületté átalakítunk. Az (I) általános képletű imidazolin-származékok több lépésből álló előállítása közben köz-40 benső vegyületként valamely (VI) általános képletű vegyület is képződhet, amelyben Y3 és Y4 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy aminoesoporttal szubsztituálható gyököt, mint pl. halogénatomot jelentenek. Ha a 45 (VI) általános képletű vegyületeket, vagy ezek tautomer származékait, ammóniával vagy ammóniát leadó szerekkel, illetve az R4NH2 általános képletű aminokkal kezeljük, akkor szintén az (I) általános képletű imidazolin-származékok állít-50 hatók elő. Ez ä reakció különösen könnyen lefolytatható, ha a kiindulóanyagban Y:i és Y/, szubsztituensek halogénatomot, főként klóratomot képviselnek. 55 b) A találmány szerint az (I) általános képletű imidazolin-származékokat valamely (VII) általános képletű vegyületet — amely képletben Y5 szubsztituens jelentése Rí —C— / 65 COOR 2
