157794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(szidnon-3-acetamido)-cefaloszporánsavak előállítására
7 157794 8 A II. táblázatból látható, hogy az (I) képletű vegyüleit elbomlásia jóval kisebb, "mint Cephalotin esetében ,az összes vizsgált enzim jelenlátében. A jodomatriás títráláson lalapuló kísérleteik azt jelzik, 'bogy ezelk az enzimeik, illetve enzimkészítmények a Oephalatin /Miaktámgyűrűjét ihidrolizálják. Ebből pedig arra lehet következtetni, hogy az (I) képletű vegyület különböző Gram-negatív Ibaktórium-ifajták 'yj-lafctámáz enzimjeivel szemben jóval nagyobb rezisztenciával rendellkezíik, mint a Cephalotin. A baktériumos fertőzések gyógykezeléséhen a tapasztalait szerint iá találmány szerinti vegyületek szájion át vagy parenterálisan adagolhatok, hasonlóképpen az antibiotikumok adagolásához. Az aktuális dózisok az. orvosi előírásra tartoznak (ás többek között, a fertőzés mértékétől, továbbá a páciens testsúlyától függnek), la szokásos dózis általában 2—50 nig/kg/nap, előnyösen pedig 15 mg/kg/nap elosztott adagokban, például 3—4-szeri napi dózisban. A vegyületeket például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot és megfelélő gyógyászati vivőanyagokat vagy hígítóanyagokat itairtallmiazó adagolási egységeikben használjuk. Az adagolási egységek folyékony készíitmények, minit oldatok, diszperziók Vagy emulziók, vagy szilárd alakúak, mint (tabletták, kapszulák stb. lehetnek. Az alábbi nem korlátozó jellegű példákban a találmány szerinti eljárás irészlelteilt, főként az előnyös kiviteli változatokat ismertetjük. 1. példa: 7-(szidnon-3-iaoeta.mido)-oefaloszporinsiav-nátráumsó előállítása (VI lképletű 'vegyület) 1 g (0,007 mól) szidnon-3-ecetsav és 2 g (0,0095 niól) foszforipentaklorld keverékét 50 iml vízmentes metilénkloiridbian 1/2 óra hosszat időnkénti összerázogiatás közben szoibabőmérsákleten reagáltatjuk. A képződött szidnon-3--aioetilifcksrid oldatot 0 C°-om lassú 'tempóban 1,9 g (0,007 mól) 7—AC A (aminooeifalöszparánsav) és 6 g (0,07 mól) nátiriumhidrogénkairbonéit keverékéhez adagoljuk. 20 nil víziben és 30 ml etilaeetátban, keverés köziben. A meafccióelegyeit 10 C°-on még 20 pencig 'keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és elönt j ük. A vizes fázis fölé 50 ml etilacetaltot 'üétegezünlk, imajd 2iQ%-os sósavval 5 C°-on fceivanés köziben 2 pH-értékre állítjuk be. A 7-(szidnon-3^acetarmdo)-cefiaíoszpoiránsiavaít tartalmazó etilaoatátos fázist elkülönítjük 'és a vizes fázist 20 iml eitilacetáttal kétszer extralháljuk. Az egyesített atilacetátos oldatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 3,3 ml 35%-os nátniu.m-2-etiIhexiainoáttál metilizobutilketonos közegben szűrjük. A kivált terméket szűrjük, 5 ml étilaeeitiáttal mossuk, majd väkuumibän foszforpantoxid felett szárítjuk. A hozam 0,6 g (20%). Olvadáspontja: 180—200 C° (bomlik). " ;'ínax 1780—1740 (széles), 1640,1610,1405 cm _J 7m°x 269 m/x (^ = 10000) -Analízis (CiÄaNiOsSNa • H20) Számított: C: 38,36% H: 3,45% Talált: C: 38,65% 39,12% H: 4,31% 4,30% 2. példa: 7-(sz'idnon^3^aoetamido)-oefaloszporánsav-4cáliumsó előállítása 15 1 g (0,007 mól) szMnon-3-eceitsav és 2 g (0,0095 'mól) foszforpientaibromid keverékét 50 ml vízmentes metiléniklaridlban 1/2 óra hosszat időlközönkéniti rázogiatás közben reagáltatunk. Az így kapott szidnon^acetilhrqmid oMatot lassú tempóban kfo. 15 C° hőmérsékleten 1,6 g (0,006 mól) 7—AGA és 2,8 g (0,05 mól) káliumhidroxid 20 ml vízben és 20 ml metilénlkloriidban képzett és kevert oldatához adagoljuk. A 25 reafccióeiegyet 15 C°-on még 45 percig keverjük. Keverés után a szerves fázisit elválasztjuk és elöntjülk. A vizes fázist tovább keverjük és 40 ml ímetilénkloridoit rétegezünk föléje, majd 40%-iOS foszforsavval 2,0 pH-éntéfcre állítjuk be. 30 A mi e(tilónfcloridos réteget elválasztjuk és a második 40 ml mennyiségű metilénkloridos kivonattal egyesítjük, végül egyízben 40 ml vízzel mossuk. Az egyesített mieti'lénkloridös rétegeit vízmentes nátmumszulfártón szűrjük, majd a 35 nátiriumszul'fáítat 'még háromszor 25 ml^es metilénkloridos adagokkal mossuk. Az egyesített szűrletielket és mosóföilyadékolkat vákuumban olajkoinzisztenaiiára Ibepároljűk, ,amely lassan kikristályosodik. Ily módon 7-(szidnon-3-aceit-40 amido)-cefa)loszporánsav-káliunisót kapunk. A felsorolt példák a találmány szerinti eljárás előnyös változataira vonaitlkozmak és kizárólag szemléltetési célokat szolgálnak. Szalkam-45 berek számára nyilvánváló az, bogy a fentieken kívül még számos eljárásváltozait lehetséges, amellyel ;a találmány szerinti vegyületeik előállíthattok anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől leltemének. Szabadami igénypontok: ^ 1. Eljárás az (I) képletű vegyület vagy annak nem toxikus, gyógyászaitilag 'elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-iam;inocefaloszporiánsavaít vízből, vagy víz és valamely vízzel 'nem elegyedő iners szerves oldószer keve. réfcéből álló oldószer rendszerben, valamely bázis jelenlétében, —10 C° és 45 C° közötti hőmérsékleten valamely (II) álfaalános képletű acilezőszerrel — amely képletben X szübsztituens jelentése klór-, •bróm- vagy jódatom —' 65 acilezünk.
