157770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-nikotinolil-indolil-ecetsav-származékok előállítására
5 157770 lett valamennyi szokásos gyulladásgátlószer hajlamos arra, hogy az emésztőszervek belső vérzését váltsa ki; nem ritka esetben a gyomor és a beleik períorálódáisa halálos kimenetelű is volt. Ezzel szemben a N-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav még 1000 mg/kg adagokban is alig mutat toxikus tüneteket, az állat ürülékében belső vérzés nyomai egyáltalán nem figyelhetők meg. Ennek ellenére e vegyület hatása jóval felülmúlja a fenilbutazonét és az oxifenbutazonét, terápiás szélessége pedig messze felülmúlja valamennyi nagyhatású ismert gyulladásgátlószerét, így a N-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsav rendkívül értékes gyógyszer. Hasonló mértékű hatást és előnyös tulajdonságokat mutat a N-nikotinoil-2-metil-5-etoxi-3-indolilecetsav is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 4,7 g l-niikoitinodl-2-;míetil-5-metoxi-3-indolilecetsav-terc. butilészter 40 ml benzollal készített oldatához 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk. Lehűlés után a reakcióelegyet előbb 30 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd Vízzel mossuk, azután szárítjuk, majd a benzolt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. Sárga színű szilárd terméket kapunk, ezt aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. Az ily módon halványsárga kristályok alakjában kapott 1-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-mdolilecetsav 185—187 C°on olvad. Elemzési adatok: számított értékek: C 66,66%, H 4,97%, N 8,04%; talált értékek: C 67,08%, H 5,28%, N 8,42%. 2. példa 3,i0 g 3H(2'-ni(koitiincdl:amiiio-j 5'Hmetox!Íifenil)4evulinsaiv és 1 ml 10%-os sósav .elegyét 60 ml dioxánban keverés közben 80 C° hőmérsékleten hevítjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomás alatt 1 edesztilláljuk, a kapott szilárd maradékot pedig aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon sáraga kristályok alakjában kapjuk a N-nikotinoil-2-metil-5^metoKÍ-3-dndolilecettsavat, lamely 185—187 C°on olvad. A fent leírthoz hasonló módon, a megfelelő izonikotinsav-származékból kiindulva állítható elő az l-izonilkoitinoil-2-metil-5Hmetoxi-3-indolilecetsav, amely 163—165 C°-an olvíad. 3. példa 4,2 g l-nikotinoil-2-metil-3-hidroxi-5-metoxi-í2-faidro^3-indolilec^tsaiv-ter>c. Ibuitiüiészter, 3,0 g ptoluolszulfonsav és 500 ml toluol elegyét 100 C° körüli hőmérsékleten 3 óra hosszat hevítjük keverés közben. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, majd a toluolos oldatot 5 vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot aceton és víz elegyéből átkrist-ályosítva, 1-nikotinoüV -2-metil-5-metoxi-3-indolilecetsavat kapunk, amely 196—198 C°-on olvad. 10 Elemzési adatok: számított értékek: C 66,66%), H 4,97%, N8,64%; talált értékek: C 66,71%,, H 4,93%, N 8,69%. 4. példa 12 g ezüstoxidot 50 ml benzolban szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz kis adagokban 14 g 1-20 -nifcoitinöil-2-meitil-5Hme>toxi-3-indolil-iacataldehidet adunk jégfürdőben történő hűtés mellett, majd a reakcióelegyet, 10 percig keverjük. Ez után leszűrjük a reakcióelegyet, a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk és a mara-25 dékot etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott l-nikotinoil-2-metil-5-metoxi-3-indolil-ecetsav 196—198 C°-on olvad. 30 5. példa 4,0 g l-nikotinoiil-2^metil-5-m6toxi-3-indolilecetsavibenzilászftert .100 oml tetralhidrofuránlban 35 oldunk, 1 g 5%-os palládiumos afctívszén-katalizátont 'és 2 csepp ecetsavat adunik hozzá. A elegyet hidrogén-légkörben a hidrogénfelvétel befejeződéséig rázzuk, majd a katalizátort kiszűrjük és a szürletet csökkentett nyomás alatt bepárol-40 juk szárazra. A maradékot aceton-víz elegyből átferistályosítva 2,8 g l-nifcotinoil-2^metil-5-metoxi-3-indolilecetsavat kapunk, 199—200 C°-on olvadó sárga kristályok alakjában. Szabadalmi igénypontok: 50 1. EHjámás az (I) általánois képletű 1-nükotinoil-3-indolilecetsav-származékok előállítására — e képletben R1 rövidszénláncú alkilgyököt képvisel : — azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű észitent •— e képletben R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R2 pedig terc. butil- vagy benzil-csoportot képvisel — elbontunk, vagy b) valamely (III) általános képletű 1-nikotinoil-2-hidro-3-hidroxi-3-indolilecetsav-származékot — ahol R1 jelentése a fentivel egyező, R 3 pedig hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel — dehidratálásnak és — amennyiben ez szükséges 65 — egyidejű hidrolízisnek vetünk alá, vagy 3
