157762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás eritromicinoxim-acilszármazékok előállítására
á 157762 4 An/tibiotiikus aktivitás E/mg pároljuk. Elemzéshez a terméket acetonból kristályosítjuk át víz hozzáadásával. Hozam 3.92 g biszpropionát biszpalmitát biszsztearát biszbenzoát biszmetilszukcinát biszetilszukcinát biszmetiladipát biszetiladipát' 200—250 nyomokban nyomokban nyomokban 400—450 200—25t) 400—450 200—250 A fenti táblázatból megállapítható, hogy az alifás és aromás monokarboxilsavak kloridjaival előállított acilszármazékok közül az eritromicinoximpropionátok különösen aktívak. A dikarboxilsavészterkloridokkal előállított valamennyi acilszármazék egymásközt hasonló aktivitású. Ez összhangban van a 712 E/mg aktivitású eritromicinetilszukcinát aktivitásával. A biológiai vizsgálatok azt az eredményt adták, hogy az eritrornicinoximnak a találmány szerinti eljárással előállított származékai, mégpedig a monometil- ós [biszmetilszukcinát meghatározott mikroorganizmusokkal szemben biológiailag hatásosabbak. A vizsgálatok szerint pl. a Staphylococcus aureus esetében a szubsztrátum 1 ml-ére számítva az inhibitáló zóna kialakulásához csak 0,06 egység monamatil- ill. toiiszimetilszulkcinátíra van szükség, míg eritromicinbői 0,125 egységre. Aerobacter aerogenes esetén a minimális inhibitáló koncentrációhoz 64 egység monometilszukcinátra van szükség, s-emben a 128 egység eritromicinnel. 15 20 (73( 10) op. 126—129 C°. Elemzési eredmények C4QH72N2O3/,-re vonatkoztatva számított C 59,63% H 6,02% N 3,48%. talált C 59,23% H 6,18% N 3,21% 10 2. példa Eritromicinoxim-monopalmitát 5 g (6,67 mmol) eritromicinoximból, 2,375 g (8,64 mmol) palmitoilkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 5,2 g (78,8%) monopalmitátot kapunk, op. 88—92 C°. Elemzési eredmények CsAj^O^-re vonatkoztatva számított C 64,47% H 10,01% N 2,84% talált C 64,28% H 10,21% N 2,48% 25 3. példa Eritromicinoxim-monosztearát 5 g (6,67 mmol) eritromicinoximból, 2,616 g 30 (8,64 mmol) sztearoükloridból és 2,5 nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 5,24 g.(77,49%) monosztearátot kapunk, op. 74— 78 C°. Elemzési eredmények C^Hne^O^-re vonatkoztatva 35 számított C 65,05% H 10,12% N 2,76% talált C 65,32% H 10,33% N 2,91% Továbbá megmutatkozott, hogy a találmány 4{) 4. példa szerinti eritromicinoxim-acilszármazékok savas közegben az eritromicinnel lényegesen stabilab bak, így a gyomornedv kis pH-értékén sem bomlanak el. Ebből nyilvánvaló, hogy terápiai célokra az eritromicinnel alkalmasabbak. A találmányt a következő példákkal magyarázzuk meg: Eritromicinoxim-monobenzoát 45 1. példa Eritromicinoxim-monopropionát 5 g (6,67 mmol) eritromicinoxim 100 ml vízmentes acetonos szuszpenzióját 2,5 g (29,7 mmol) nátriumhidrogénkarbonáttal Keverjük össze. Ezt a szuszpenziót 1 óra alatt 0,798 g (8,64 mmol) propionilklorid 25 nil vízmentes acetonos oldatához csepegtetjük. Ezután további egy óra hoszszat keverjük, a 'reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet 2,5 g nátriumhidrogénkarbonát 130 ml vizes oldatával összekeverjük, ezután egyszer 100 ml és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éterextraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra 50 55 60 85 5 g (6,67 mmol) etritroimicmoximból, 1,26 g (8,64 mmol) benzoi'lkloiridbol és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárásssal 4,15 g (73%) monobenzoátot kapunk, op. 150— 152 C°. Elemzési eredmények C/1/,H72N 2 0 lí -re vonatkoztatva számított C 61,95% H 8,53% N 3,28% talált C 61,72% H 8,28% N 3,36% 5. példa Eritromicinoxim-monometilszukcinát 5 g (6,67 mmol) eritromicinoximból, 1,008' g (6,67 mmol) borostyánkősavetilészterkloridból és 2,5 g nátriumhidrogénkarbonátból az 1. példában leírt eljárással 4,1 g (70,9%) monometilszukcináitot fcapunk, op. 108—-112 C°.
