157702. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

157702 S 4 mos alkil- vagy alkenilcsoportot képvisel. Az alkálifémvegyületekhez például egy olyan I általános képletű vegyületnek, amelynek képletében Rí hidrogénatomot képvisel, egy alkálihidroxiddal, alkálialkoholáttal, alkáliamiddal vagy alkálihidriddel való reagáltatásával juthatunk, az alkálivegyület oldatát vagy szuszpenzió ját azután közvetlenül reagáltatjuk egy Rt'X képletű vegyülettel — ebben a képletben Rí' kevés szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot és X egy reakcióképes észter maradékát, például halogénatomot vagy szulfonsavésztermaradékot jelent. A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületekhez a megfelelő IV általános képletű 2-halogén-3-aminopiridin-származékdkoaík la megfelelő szuibsztituiállt N-tozdl-^antranilsavhalogenidokkal való reagáltatása, majd a tozilcsoport lehasítása útján juthatunk. Az A és B példákban ismertetjük az irodalomban még le nem írt kiindulási anyagok előállítását. A kiindulási anyagokként hasznait III és IV általános képletű vegyületek ismertek az irodalomból. Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, lázcsillapító, nyugtató és rángógörcs elleni hatásukkal tűnnek ki. Az 1 179 943 és 1 204 680 számú német szabadalmi leírásokból már ismeretesek a 11-helyzetben szubsztituálatlan 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on-származékok, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azonban ezeket a már ismert vegyületeket gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásukkal lényegesen felülmúlják. Az alábbi példák szemléltetik a találmány végrehajtását anélkül, hogy annak terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. A példa 2-Klór-3-(2'-metilaminobenzoil)-aminopiridin 75 g (0,58 mól) 2-klór-3-aminopíridint és 71 g (0,58 mól) N,N-dimetilanilint feloldunk 1200 ml széntetrakloridban. Rövid forralás után keverés közben részletekben hozzáadunk 183 g (0,57 mól) N-metil-N-(p-tQluolszulfonil)-antranilsavkloridöt (op. 85—88°, készül a megfelelő karbonsavnak foszforpentakloriddal való klórozásával). A keveréket 3 óra hosszat keverés közben visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Lehűlés után 400 ml 20%-os sósavat csepegtetünk hozzá, szobahőmérsékleten még 30 percig keverjük, leszívatjuk, és keverés etanollal, majd vízzel mossuk. A 90%-os hozammal kapott nyers 2-klór-3-(N-metil-N~ptoluolszulfonil-2'-aminobenzoil)-aminopiridint (op. 153—156°) szobahőmérsékleten részletekben hozzáadjuk 90%-os kénsavhoz, majd 2 óra hoszszat 90°-on keverjük. Lehűlés után az oldatot 10-szeres mennyiségű jéggel elkeverjük. A reakciókeveréket erőteljes hűtés közben 30%-os nátronlúggal enyhén meglúgosítjuk, a kivált terméket 5 leszívatjuk, és vízzel mossuk: A 2-klór-3-(2'-metilaminobenzoil)-aminopiridin etanolból való átkristályosítás után 147—148°-on olvad. Hozam az elméletinek több mint 80%-a. B példa 2-Klór-3-(2'-etilaminobenzoil)-aminopiridin A vegyületet az A példában leírt módon állítjuk elő. A 2-klór-3-(N-etil-N-p-toluolszulfonil -2'-aminobenzoil)-amonopiridin 147—150°-on olvad. A 2-klór-3-(2'-etilaminobenzoil)-aminopiridin olvadáspontja 100—101°, 1. példa l-Metil-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3b] [1,4] benzodiazepin-6-cn 2. példa 11 -Etil-5,1 l-dihidro-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on A vegyületet 2-klór-3-(2'-etil-aminobenzoil)aminopiridinnek az 1. példában leírt módon triklórbenzollal való hevítésével kapjuk. A hidrogénklorid 160°-on kezd fejlődni. A triklórbenzol vákuumban való ledesztillálása után a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 190—193°. A hozam az elméletinek 57%-a. CKHÍ-JNSO (239,3) • számított: C 70,28, H 5,48, N 17,56% talált: C 70,10, H 5,57, N 17,86% 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 160 g 2iklór-3-((2'-metólammobenzoü)-aminopiridint keverés és nitrogén átvezetése közben 160 ml l,2,4-itriklór!benzollialfellim:elegíitünlk-atri-SO klórbenzol forráspontjáig. Kb. 190°-on hidrogénklorid kezd fejlődni, majd a gázfejlődés visszafolyató hűtő alatt való 3 1/2 órai forralás után befejeződik. A lehűlés után kikristályosodó anyagot leszívatjuk, benzollal mossuk, és etanolból 35 átkristályosítjuk. Olvadáspontja" 215—216°. A hozam az elméletinek 65%-a. Ugyanezt az anyagot kapjuk a 2-klór-3-(2'-metilaminobenzoil)-aminopiridinnek oldószer 40 nélkül 200—220°-on való hevítésével a hidrogénkloridfejlődés megszűntéig. A lombik tartalmát híg nátronlúggal eldörzsöljük, és etanolból átkristályosítjuk. CuHuNaO (225,3) 45 számított: C 69,32, H 4,92, N 18,65% talált: C 69,50, H 5,05, N 18,40% 7.