157692. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenil-piridazonok előállítására
157692 8 I. általános 'képletben Ar = Ar' = p-metoxdfenil-, —<CIJX)„—=—0H2—CH 2 — ; Y = morfolimo-csoporit. d lépés: 70 ml meleg butantollbain 15,7 g alfa-, gamma-di^(p4metoxiifenil)Tgaintoa-jketoviajsavat (VI) oldunk. Lassanként !25 ml butaintolíban oldott 7,25 g ibeta^ino^foliinfCHetliil-lhiildiiiaziinit adunk hozzá. A keletkezett vizet a butanol^viz azeötráp tedesztálálásával távolítjuk el. A megmaradt butanolas oldatot vákuumban beszárítjuk. A kapott sárga olajat 210 ml íklordfoiimtoan oldjuk s az oldatba sósav-gázt vezetünk. 33 ml víz és 50 ml etanol e&egyével imosunk, 'nátrium-stzuilfátan szárítunk. Ily módon 21,5 g 2-j(béta-morío3iino---etdl)-4,$-di-^p-im«toxifen.ü)-3-pMdazHion Wórtiidirátoit «yeirünk '(VII vegyület, Ar = Ar' = p~metoxifenil-; —i(,CHX)n—= —JCH 2 —CH 2 —, Y = imOTfolitno-esoport). e lépés: A d lépésben kapott piridazinoiniból 9,2 g-oi 13S ml ecetsavban oldunk nitrogén íáíbuboirékolfcarbás és kjevetrtetés .köziben. 45 pere alatt hozzáadunk 3,2 g brómot 20. ml ecetsavban oldva. 1 óra 40 percem, ét ®0—^9Q C0 -*HI tartjuk és a (bróinítódirqgénisaiv gőzöket szívatással eltávolítjuík. A savas oldatot vákuumíbain szárazra pároljuk és a maradékot 2©0 ml Morafotrmban oldjuk. NárMum-tódrtoxid-oMiattal, majd vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szodfáton szárítjuk. Szűrünk, szárítunk, a (maradékot 150 ml izopropanaflal vesszük fel s az oldatba sósavgázt bubonékoltatanik. Vákuumban t&ntéau© beszámítás után a maradékot 120 mä meleg izopropanoHial felvesszük, ebből lehűtésre megindul a kristályosodás. 2 órán árt hűtőszekrénybe tesszük, majd szűrünk, hideg izopropanólM mosunk és szárítunk. így 6,5 g 218—220 C° olvadásponttá 2-(béta-monfoldnoTieitil)-4;6-di-(p-metoxifeniil)-.'3-piriidazon klórfoídrátot kapunk. Ebből a klióríhidrtátlbói a bázis előállítható és más sóvá pl, ímeftián^szulfonáttá alakítható. I. Bázis előállítása. 11,45 g 2-tbétoa-morf! offino-etitl)-4,6-di-(p-metoxi-fenil-)3-pirtiidazon klárfhMrátot 110 ml meleg vízben oldunk. Hozzáadunk 50 ml kloroformot, majd 2,53 g kiálium^iidirogénkarbonátot. A szerves oldószeres fázist defcantafljuk és kétszer 50—50 ml kloroformmal a vizes fázist kirázzuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk, 'majd nátrium-szulfáíttal szárítunk. Szűrünk, a jszűmedéket vákuumban bepárolljuk. Az olajos maradék a bázis. 10 15 20 S0 fonsavat adunk. 40 ml izopropilétetr hozzáadására a só kikristályosodik. Egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Szűrünk és háromszor 25 ml lizbipropiléternal mosunk. 24 órán át 40 C°-ion vákuumban szárítunk. 12,2 g 2--(béta-morfolrinonetiíl)-4,6-fdi^(p-<metox!Ífenil)-3--piridazön metán-Kzulfonátot nyerünk, melynek olvadáspontja ' 165—167 C°. Kitermelés: 94,5%. 5. példa: 2-.(morfDlino-afcil)-4Hfenil-6-(mHmetoxifenil)-3-piridazon szulfamát (Jelzőszáma 478). I. álltalános képletben Ar = fenil-; Ar' = m-metoxiffenil-; -^(CHX)„— = ^CH2—CH 2 —; Y = morf olino-esoport. A 2. példa szerint járunk el, de a d lépésben (VI) vegyületként alifa-fanil-gamima-iím-metioxifenil)-gamma-fcetovajsavat használva 2J(bétawmorfoilino^eitiilJ^-ífenil-e-ím-metoxifeniy-S-piridazont kapunk. Előbbi piridazonból 1.9,5 g-ot (0,05 mól) 100 ml 60 C°-os etanolban oldunk, majd kis rész^ letekben 4,85 g (0,05 imól) szulfiaminsavat adagolunk be. Minden részlet beadagolása után megvárjuk az oMódást, végül az oldatot forrásig felihevítjük, lehűlni hagyjuk 'és a szulfamát kikristályosodik. Egy éjjelen át ihűtőszekirényben állni hagyjuk, szűrünk 15 inul hideg etanollal, majd 15 ml hideg acetonnal mosunk. 4 órán át 40 C°-om vákuumban szárítjuk, vízelvonó 35 káliumsó jelenlétében. 90% kitermeléssel 21,9 g, 145 C°-on olvadó szulffamátot kapunk. (Elemzési adatok: össz^ nitrogén mént 11,;31%, 11,35%; számított 40 11,46%). A példákban leírt -vegyületek és az analóg módon előállított vegyületeik fizikai kémiai jellemzőit táblázatban foglaltuk össze. A táblázat feltünteti az .egereiken imént DL50 értékeket is 45 mg/kg egységben, megjelölve a beadás módiját , (ip. = inteaperiitoniáMs, po. = peroráMs). Mint azt korábbam említettük az (1) általános képletű vegyületeknek — a következő fóTbb 50 fiarmakológiai vizsgálatokkal kimutatott — pszihotróp és fájdalomcsillapító hatásuk van: 1. Az egereken : 25 ml 25 mg/lOO ml (töménységű fenil-benzoikinon iritiraparíitoniális beadásá-5.5 val kiváltott torziós mozgások számának esökkemtése. A vizsgálandó vegyületeiket 10 perccel a fenil-benzokinon injekció beadása előtt adagoljuk az altiatoknak és az egyes állatok torziós imoz-60 gásait egy órán keresztül számoljuk. II. Metán-szul'fonát előállítása. Az előbbiek szerint kapott bázist 12 ml aoetonban oldjuk, az oldathoz 2,42 g mietän-szul-65 A feniilibenzofcinon iinjékoió általában egy óna alatt 50 torziós mozgást vált ki; azon vegyületeket minősítettük különösen hatásoisnak, amelyből a DL50 egyötödének beadása a torziós moz-
