157665. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
157665 visel, a feniil-igyűrű szubsztituense előnyösen az o-lhelyzetben helyezkedik el. A (II) képletben R5-tel jelölt kilépő csoport halogénatom, arilszulfonil-csoport (pl. toziloxi-Gsioport), alkilszulfandl-csopart (pl, meziloxi- 5 csoport) vagy kvatemar nitrogén-vegyület (pl. trialkilammóraium-tcsopoirt) lelhet. A (II) képletű /3-oxiim (I) általános képlStű nitronná történő gyűrűzíárását célszerűen szer- IQ ves vagy szervetlen bázis vagy foázikus ioncserélő jelenlétében végezzük el. Szerves bázisként előnyösen pl. alklálMómalkoholáitokat, pl. nátriumtmetólátot, nátriumlfenolátot vagy piridinit, aminoikat, pl. trietilamiint vagy hasonló- ^ feat alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként előnyösen pl. ammóniát, hidrogénikarbonátokat, pl. nátriumhidrogénkarbonátölt, karbonáttakat, pl. niátriiumkarlbonátot, káliumkaiitbonátot vagy hasonlókat használhatunk. A gyűrűzárás azonban 2o szerves sav (pl. ecetsav) vagy ásványi sav (pl. sósav, kénsav és hasonlók) jelenlétéiben is elvégezhető. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben (pl. alkoholokban, mint metanolban, etanolban; szénhidrogénekben, vagy kló- 25 nozott szénihidrogénekben) homogén körülmények között vagy két fázisban (pl :metilénikloridos és vizes fázisban) hajthatjuk végre. Célszerűen 0—TIQÍQ C°-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk, azonban magasabb nyomást is alkalmazhatunk. 30 Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) képletű vegyületekéit alkilezéssel a megfelelő R/; helyén alku-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az alkilezést célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy az 1-helyzetben helyettesítetlen (I) képletű vegyületet x valamely auikálifémamiddial, pl. Mtiumamiddal . vagy alkáliíémlhiidiiiddel, pl. nátriumhidriddel vagy alkálifémalkolholáttal, pl. nátriumimetiláttal inert szerves oldószer (pl. toluol, dimetilformamid és hasonlók) jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott nátriumnszárimázékot valamely alkilezőszerrel kezeljük. Alkilezőszerként előnyösön dialkilszulfátdkat (pl. dimietüszullfátdt), alkilhalogenideket (pl. metüjodidot), ariliszulforiil-szátrmazétooikat (pl. tozilészteréket), alkdlszulfonilszármázékoikiat (pl. ímezilészteréket) vagy diazoalkánoklat .(pl. diazometánt) alkalmazhattunk. Az (I) képletű vegyületeket valamely alifás, aromás vagy aralifás karbonsav anhidridjével, szulfidjával vagy haiogenidjével reagáltatva 55 (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciónál a 4-^helyzetű oxigénatom a 3-helyzetű szénatom egyidejű aicüoxilezése közben felhasad. A reakciót célszerűen a szokásos szerves oldószerlekben (pl. dimetilf or mamid, pi- gO lidin stlb.) végezhetjük el. Amennyiben acilezőszerként savanlhidrideket vagy diacilszulfidofcat alkalmazunk, a saívanhidrid vagy diacilszulfid egyben a reakció-közeg szerepét is betöltheti. 65 45 50 A (III) képletű vegyületeket ismert módszenekkel (IV) képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel a megfelelő 3-kQirfco:::i5avassőkfcá szappanosíthatjulk el. A reakciót pl. al~ kálifémihidnoixidokkial, mint «áMumhídroxiddal, káliumhidroxidokkal vagy alkáliiföldfiémhidroxidokkal vagy tercier szerves bázisokkal (pl. trietilaminniail) történő kezeléssel végezhetjük el. A megfelelő ammónium-, monoalkilammiónium- vagy dialkilammónium-sókat más sókon keresztül állíthatjaiik elő. A sók előállításánál célszerűen oly oldószerben dolgozunk, amely a képződő sót nem oldja úgy, hogy az kiválik. Az R/, helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek di-sókat képeznek, melyeket pl. 1 mól ecetsavval történő kezeléssel a megfelelő mono-soikka alakíthatunk. A 3-karíbotnsslavas sókat dekariboxilezhetjük. A dekairboxilezés állás közben lassan, melegítéskor gyorsabban és magsavanyításra spontán játszódik le. Az (I) általános képletű vegyületeket a 4-. helyzetű oxigénatom eltávolítása céljaiból dekarboxilezés előtt vagy az után redukálhatjuk. A redukciót önimlagáfoan ismert módon pl. úgy végezhetjük el, hogy a 4-oxidot Raney-riikkel jelenlétében hidrogénezzük vagy foszfortrihalogeniddel, pl. foszfcirtrikloóddal, tionilkloriddal, trifenilfoszifinnal, Ihidrazinnal vagy Rainey-ríikkellel kezeljük. Az (I) képletű nitronidkat a megfelelő 4-dezoxi-vegyületek oxidációjával is előállíthatjuk. Oxidálószerként előnyösen pl. szerves persavakait (pl. pereoetsavat) vagy hidrogénperoxidot alfealmazhatunlk valamely sav vagy inert szerves oldószer jelenlétében. A reakciónál közbenső termékként oxaziránok képződnek, melyek bizonyos esetekben izolálhatok. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű oxiimot (mely képlétben R1; R 2 és R 4 jelentése az (I) képletnél megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3 és R 5 jelentése a i(II) képletnél megadott és R6 jelentése kilépő gyök, előnyösen halogénatoim). A (VI) képletben R6-tal jelölt kilépő csoport halogénatom, ariilszulfonil-csopart (pl. toziloxicsopont), aMlszulfonil-icsoport (pl. meziloxicsoport) vagy alkanoiloxwcsopíort (arihidirid) 'lehet.. Az (V) általános képletű oxim és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben, előnyösen klórozott szénhidrogénekben, pl. métilénkloridban savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. A reakieióelegy kétfázisú vagy homogén lelhet. Célszerűen 0 C° és 100 C° közötti 2
