157653. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazino-izokinolin-származékok előállítására

19 157653 20 22. példa: 3-karboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llbhexahidr^ 1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (II izomer). 9,10-dimetoxi-l ,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridból (II izomer) kiindulva, a 21. példában leírthoz hasonló eljárással kapjuk a 3--karboxamidot (II izomer), amely etanolból átkristalyosítva 237,5—240,5°-on olvad. 23. példa: 3-N-etilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, 1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a]izokinolin. 24,4 mg 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-] izokinolin-3-karbonsav-metilészter (II izomer) 1 ml 70%-os vizes etilaminnal készített szuszpenzióját 5 percig keverjük, amikoris tiszta oldatot kapunk, amelyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyunk. Az elegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 ml kloroformban oldjuk, az oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk; az így kapott kristályos 3-N-etilkarboxamid (II izomer) 153—154°-on olvad. .24. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin. 135,1 mg 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin-3-karbonsav-hidroklorid (II izomer) 2,5 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0,115 ml trietilamint adunk, amikoris tiszta oldat képződik. Ehhez keverés és jeges vízzel való hűtés közben hozzáadjuk 64,2 mg klórhangyasav-izobutilészter 1,5 ml metilénkloriddal készített oldatát. 15 perces reakcióidő után 0,05 ml dietilamint adunk a reakcióelegyhez és további 15 percig hűtés mellett, majd 15 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 5 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, a metilénkloridos fázist elkülönítjük és a vizes fázist még kétszer kirázzuk 5—5 ml metilénkloriddal. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Amorf maradékot kapunk, amely éterrel eldörzsölve kristályosodik. Az így kapott 3-N-,N-dietilkarboxamid (II izomer) 121 — 123°-on olvad. Ez a termék azonos az 5. példa szerint kapott vegyülettel. 25. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, . 7,11 b-hexahidro-l,4-oxazino [3,4-a] izokinolin. 1 ml hexános 22,9%-os butillitium-oldatot nitrogén-Jégkörben, hűtés közben hozzáadunk 10 ml dietilamimhoz. A kapott oldat 1 ml-jét hozzáadjuk 48,6 mg 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,1 Ib^hexalhidro-l,4-<oXa2lin)o[3,4-ia]izolkinolin-3-Jkairbonsav-metilészítérhez (II izomer) és az elegyet 24 óra hosszat keverjük szoibahőrnéDsáklaten. Ezután vákuumban bepároljuk az elegyet, a maradékot 1 ml n/1 sósavoldattal felvesszük, 5 ml telített; vizes nátriumhidrogénkarbo-nátoldátot adunk hozzá és 3X5 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk; a kapott maradék némi reagálatlan kiindulóanyag mellett a kívánt N,N-dietilkarboxamidot (II izomer) tartalmazza, amint ez autentikus összehasonlító mintával történő vékonyréteg-kromatográfiai összehasonlító vizsgálat és infravörös spektroszkópia útján kimutatható. 26. példa: 3-N,N-dietilkarboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 7,1 lb-hexahidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin. 27: példa: 3-ciáno-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-1,4-oxazino [(3,4-a] izokinolin (II izomer). 946 mg 3-karboxamido-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, 11 b-hexáhidro-1,4-oxazino [3,4-a] izokinolin (II izomer, op. 237,5—240,5°), 0,6 ml foszforoxiklorid és 15 ml 1,2-diklóretán elegyét 2 óra hosszat 65 forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a 10 15 20 25 ao 35 40 45 50 55 60 381,4 mg 2-N,N-dietilkarboxamido-4-[2-(3,4--dimetoxifenil)-etil]-morfolin-5-on (op. 85—86°), 0,5 ml foszforoxiklorid és 6,5 ml 1,2-diklóretán elegyét 110° hőmérsékletű fürdőben, nedvesség kizárásával 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuum-exszikkátorban foszforperutoxid ós káliumhidroxid felett 3 óra hosszat szárítjuk. Az így megszárított maradékot 9 ml metanollal felvesszük és addig adunk hozzá 2,5 n nátriumhidroxidoldatot, míg kb. 5 pH-értéket el nem érünk. Az oldatot hűtés (jeges vízzel) mellett 131,8 mg nátriumbórhidriddel elegyítjük keverés közben. A hozzáadás befejezése után 30 percig tovább keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal felvesszük és 3X10 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk; maradékként a nyers N,N-diétilkarboxamido-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,1 lb-hexahidro-l,4-oxazino [3,4-a] izokinolint kapjuk, amely autentikus összehasonlító mintával végzett vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálat és infravörös elemzés alapján az I és II izomerek elegyének bizonyul. 10