157650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibiotikus anyag, valamint ez anyag származékainak előállítására
13 157650 14 tív, (a)23 D == +248° ±2° (c = 0,1. metanolban). A tisztított Adriamycin-faidrolkloirid elemi analízise a következő eredményeket szolgáltatta: C =54,36<>/o, H = 5,43%, N = 2,37%, Cl = = 6,42%,. A tapasztalati képlet C27 H2 9 N0 U HC1. Mólsúly 579,98. Az Adriamycin-hidroklorid vízben, metanolban és vizes alkoholokban oldható, acetonban, benzolban, Marciformban, etiléterben és petroiéteirben azonban oldhatatlan. Az antibiotikum alkoholos oldatai fémsokkal jellegzetes szfneződést adnak: magméziumsókikal skarlátvörösre, kalciumsókkal skarlátvörösre, ólomsókkal sötétvörösre színeződnék. Lúgos pH-érté'ken ibolya szín megjelenését, és a színes anyag kiválását figyelhettük meg. Az Adriamycin-hidraldjorid vizes oldatai savanyú pH-n sárgás-narancs, semleges ipH-n vörösnarancs, iés 9-nél nagyobb pH-nértéken ibolyiakék színűek. Az UV-spektrumhan és a látható tartományiban a következő maximumok jelennek meg: 233 mu-nál (E,1 "'" = 673) 479 mannái (E, 1 "'» = • v 1 cm ' ' x 1 cm = 219) 252 m^-nál (E^ = 450) 496 m/i-nál (Ef^ = = 217) 288 mp.-nál (E}0 /» m =159) 529 m^-nál (Ej 0 /« m = = 118%. Az IR-spéktrumban a következő hullámfnoszszaknál jelennek meg sávok: (/x-ban): 3,00, 3,44, 5,80, 6,17, 6,31, 6,55, 7,05, 8,11, 8,24, 9,00, 9,35, 10,10, 10,98, 11,50, 12,68, 13,12, 14,60. Az UV-spéktrunlban és a látható tartományban a következő hullámhosszaknál lép fel maximum: *max(mri El% 233 887 251 631 288 211 -Wx'Cm/i) Ei0 « 478 282 495 290 528 173 Az IR-afoszorpciós spektrumban a következő hullámhosszaknál jelennek meg sávok: (/x,-ban): 2,90, 3,42, 5,79, 648, 6,34, 6,92, 7,08, 7,26, 7,42, 7,80, 7,90, 8,015, 8,29, 8,43, 8,72, 8,93, 9,30, 9,88, 10,10, 10,86, 12,32, 1)2,75, 13,16, 13,70, 14,40. Az Adriamycinon tömegspekitrumában jelentkező maximumok: (m/e 414 (M), 378 (M— —2H2 0), 347 <M-^2H2 0—JOH 2 OH). A vízoldható frakció (Daunosamiin) szerkezeibe a (III) képletnek felel meg. A termék redukálható aminocuikoir. A Daunosamim-ihidroklorid 168 C°-on bomlás közben olvad, («)D = —54,5° (vízben), N-benzodlszármazéka 154—156 C°-on olvad. „C" rendszer: 100:il5 arányú metilénklorid: :m!etanol elegy. „D" rendszer: 4:1:5 :airányú n-butanol :eceitsav-víz elegy, felső fázis. „E" rendszer: 80:50:20 arányú benzol:etilacetát:peteoléter i(fp.': 80—i!20 C°) elegy „F" rendszer: 50:50:1 arányú benzol :etilformiát :hangyasav elegy. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az Adriamycin szerkezete az (I) képletnek felel meg. Az antibiotikum bázis, amely, szervetlen és szerves savakkal sókat képez. A —- 9 pH értéken bekövetkező vöíös-kékesilbolya színváltozás a fenolos hidroxilcsoport sóképzésének következménye. Savak hatására a glükozidos kötés bomlása figyelhető meg. Ha az Adriamycint 0,5 n ásványi savakban 1 ónán át 100 C°-ra melegítjük,, vízben oldhatatlan, vörös színű aglükon (Adrianiycinon) a vízben oldható, bázikus redukálható frakció (Daunosamin) keletkezik. Az Adriarnycinon szerkezete a (II) képletnek felel meg. Tapasztalati képlete: C21 Hi 8 0 9 , op.: .223—224 C°, (a)D =+15.6° (c = 0,1 dioxánban). Papírkromatogiráfia: Whatman Nr. 1. papír, 40 1/15 mólos ifoszlfátpuifferrel pH = 5,4-re állítva, merülő kifejlesztés 16 órán át szobahőmérsékleten. „A" oldószer-rendszer: 5,4-es pH-jú, 1/15 mó-45 los foszfátpuff emel telített butanol. .,B" oldószer-i-eindszer: 7:1:2 arányú propanol: : etilacetát :víz elegy. 50 Vékonyrétegkromatográfia: Kieselgel-G^réteg (Merck), 1%-os vizes oxálsavoldattal puifferolva. A kromatogramot szolbahőmérsékleten 10 cm távolságig futtattuk. Az Adriarnycinon penitaacetátjának (Adriarnycinon eeetsavas és piridines kezelésével előállított termék) tapasztalati képlete: C31 H 23 OIÍ, op.: 164—1166 C°, («)D = —94° (c = 0,1, kloroformban). A termék tömegspektrumálban a következő maximumok lépnek fel: m/e 624 (M), 582 (M—JCH2 CO) 540 (M^2CH2 CO), 480 (M— —ÖCHalCO—OH^COOH), 420 <M—2iCHi9 jcO— ; —2CH3 !OOOH), 378 (M—3CH 2 CO—2C'H 3 CÓOH), 347 (M—3CH2 !CO-^2CH^COOH—CH 2 OH). Az Adriarnycinnhidroklorid és aglükonjának fcromatográifiája a Daunomycinnel és Daunomycinonnal összehasonlítva: 7
