157633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbonsavak előállítására
157633 19 20 ml n-hexánra öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük és etán ólból átkröistályosítjuk. így (XIII) képletű 8-ciklopropilmetoxi-44iidroxi-3-kino'linkarbonsavas etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 175—177°. A kiindulóanyag előállítása az alábbi módon történhet: 13,9 g 2-nitrofenolt 50 ml etanolban oldunk és az oldathoz jégfürdőn való hűtés közben 20 ml vízben oldott 4,9 g nátriumhidroxidot adunk. A keveréket ezután 500 ml dirnetilszulfoxiddal felhígítjuk, 18,9 g ciklopropilmetiflibromiddal kezeljük és keverés köziben 12 óra hoszszat 74°-on melegítjük. Hűtés után a reialkcióelegyet 3000 ml jeges vízre öntjüik és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot firalkcionáltan desztilláljuk és a 2-cifclopropümetoxi-nitrobenzolt 0,2 Hgmim nyomáson 120—125° forrpontú frakcióból nyerjük ki. 9 g 2-ciklopropilmetoxi-nitrofoenzol és 150 ml vízmentes etanol keverékét 1,5 g aktívszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében kb. 3 1/4 atmoszféra nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezünk. A hidrogénezett reakeiókevaréket szűrjük, a szűrlethez 12 g etoximetilén-Hmalonsavas dietilészitert adunk, 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk és további 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, amilkoris (2--ciklopropil-imetoxi-fenilamino)-metilén-imailonsavas dietilésztert kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. 7. példa: 3 g 6,7-bisz-<jiklopropiknetoxi-4nhidroxi-3-kinolinfcanbonsavas etilészter, 3,5 ml 99%os hidrazinhidrát és 50 ml etanol keverékét zárt bamhacsőben 12 óra hosszat 150°-on hevítjük. Lehűlés után a bomlbacső tartalmát szűrjük, a szűrőn levő maradékot hideg etanollal mossuk és etanoJ-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott (XIV) képletű 6,7Jbisz-ciklopropttlmetoxi^-ihidroxi-SHkinolihkarlbonsaVhidriazid olvadáspontja 290° felett van. 8. példa: 4 g (3,4-.bisz-ciklopropilmetoxi-fenilamino)-metilén-'malonsaivas dietilészter és 2 g foszforoxikiorid keíverékét 4 óra hosszat gőzfürdőn hevítjük. Melegítés után lehűtjük, jeget és kloroformot adunk hozzá, majd 2 n vizes nátriumhidroxidoldattal gyengés lúgos kémhatásra állítjuk be. A kapott szilárd^ anyagot leszűrjük, majd dimetilformamidból átkristályosítjuk. Az így kapott 6,74yisz^ciMapropilmetoxi-4-ihidroxi-3-lki'nolinkarlbonsavas etilészter olvadáspontja 287—288° (bomlik). A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettél azonos. A fenti eljárásiban közbenső termékként kapott 8,7-bisz-cikloprQpilmetoxi-4-fclór-'3-kinolinkaribonsavas etilésztert a fosztforoxiklorid lepárlása után csökkentett nyomáson híg ecetsavval történő hidrolízissel is átalakíthatjuk a kí-5 vánt végtermékké. 9. példa: 10 2,3 g ^^S-dihidroxi-S-kinolinkarhonsavas etilészter, 30 ml d'iimetilformamid és 0,6 g nátriumimetoxid keverékét állandó keverés közben 1,4 g cilkloproípilmetiilbromid 10 ml dlmetilformamidban képzett oldatával elegyítjük. 24 óra 15 hosszat szolbalhőmérsékleten való keverés után a kapott elegyet vízre . öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. A fenti módon nyert 8^cilklopro'pilmetoxi-4--hídroxi-3-kinolinkarfbo'ns:avas etilészter olva-20 dáspontjja 175—177° és a 6. példáiban előállított tenmékkel azonos. A kiindulóanyag előállítását az alábbi módon végezzük: 25 2,2 g 2-aminoifenol, 4,4 g etoximetilén-malonsav-dietilészter és 50 ml difeniléter keverékét visszafolyató hűtő alatt fokozatosan forralásig melegítjük, 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt fonraljjuk, végül további 16 óra hosszat 30 szolbahőmérsékleten állni hagyjuk. Állás után a reakcióelegyet n-űiexánnal felhígítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és hexánnal mossuk. Az így kapott 4,8-dilhidroxi-3-kinolinkarlbO'nsavas etilészter további tisztítás nélkül felhasználható. 35 55 10. példa: 3,2 g (2^acetilamino-5^ikloipropilmetoxi-iben-40 zoil)-eoetsavas etilészter, 50 ml vízmentes etanol és 0,6 g- nátriuimimetoxid keverékét 2 óra hoszszat szolbahőmérsékleten keverésben tartjuk, majd 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. 45 A bepárlási maradékot vízben felvesszük, a keveréket 2 n sósavval azonnal semlegesítjük és a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és dimétilformamidlból átkristályosítjulk. 50 Az így kapott (XV) képletű 6-ciklopropilmetoxi^4-hidroxi-2-metil-3Hkinolinfcaribonsavas etilészter olvadáspontja 275—278°. A kiindulóanyag előállítását az alábbi módszerrel végezzük: 2,1 g (2J amino-5-Md!roxi-lbenzoil)-ecetsavas-etilészter, 0,8 g aoetuklorid, 10 ml benzol és 1 ml piridin keverékét 2 óra hosszat gőzfürdőn hevítjük, majd csökkentett nyomáson bepárol-6o juk. A maradékot vízben felvesszük, éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot pedig szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml dimetilszulfoxidiban felvesszük, és 0,25 g 55%-os ásványolajos natriumlhidrid szuszpenzió-65 val, majd 1,4 g ciklopropilmetilbromiddal kezel-10
