157629. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bevonatos penicillinkészítmények előállítására
157629 8 részecskéket keveréssel a vizes közegben diszpergáljuk, miután a beadagolt kaolin vagy kolloid magnéziumalumíniumszilikát hatására a keverés leállítása után is a penicillin diszpergált állapota megmarod. A kaolin vagy kolloid magnéziumalumíniumszilikét mennyisége a bevonatos penicillinrészecskék részecsfcemiérete, fajsúlya és mennyisége szerint változik, függ továbbá a vivőanyag fajsúlyától is. 5 ml szuszpenzióra számítva 50—125 mg penáclllin^afctivitású készítményfhez 1 rész bevonatos penicillinre számítva kb. 1—3 rész, kaolint vagy kb, 2—5 rész kolloid magnéziumalumíniumszilikátot használunk. 60 ml szuszpenzió mennyiségre számítva rendszerint 3—7 g kaolint vagy 6—8 g kolloid magnéziumalumíniumszililkátot adagolunk. Az adalékanyag pontos mennyisége a fentebb leírtak szerint könnyen meghatározható. A szájon át adott szuszpenzió készítésénél tipikus esetben vizet nem használunk, csak rövid idővel a páciensnek történő adagolás előtt. A száraz készítményeik előnye a hoszszafob stabilitásiban mutatkozik. Vízzel való újraegyesítésnél a készítmények több napig tárolhatók a hatékonyság számottevő csökkenése nélkül. A bevonatos penicillineket tartalmazó perorális szuszpenzióik főként gyermekgyógyászati területen hasznosak, vagyis specifikus bakterieid szereik, pl. dicloxacillin adagolására fiaital gyerekeknek, akik a tablettát lenyelni nem tudják vagy visszautasítják. A másik előnyös kiviteli alak szerint a parorális bakterieid készítményeiket rágható tabletták alakj:álban készítjük. Számos beteg, főként a gyermekek tabletták vagy kapszuláik lenyelését nehéznek találják. Ezért előnyös a szájor át adott gyógyszereket rágható tabletták alakjában elkészíteni. Az ízhatást tekintetbe véve azonban nem elegendő a kellemes ízű rágható tabletták előállításánál a bakterieid szeneket egyszerűen a szokásos kötőanyagokkal elkeverni. A találmány szarint célul tűztük ki ampicillint, hetacillint, oxacillint, cloxaeillmt, dicloxacillint vagy egy tetraciklint tartalmazó kellemes ízű és rágható tabletta előállítását. Ez a célkitűzés úgy valósítható meg, hogy rágható tablettákat készítünk, amelyek kb, 0,0625—0,250 g ampicillint, hetacillint, oxacillint oloxacillint, dicloxacillint vagy egy tetraciklint, továbbá kb. 0,300—^0,400 mg mannitolt és kb. 0,001—0,02 g, célszerűen 6000— 7500 átlagos .molekulasúlyú szilárd polietilénglikolt tartalmaznak. A találmány szerint felhasználható tetraciklin bármely előfordulási alakjában jelen lehet, így pl. amfoter vegj^ület, hidrát, savas addíciós só, alkálifémsó, alkaliföldfémsó vagy más fémsó, ammónia vagy aminsók, kelátok, kettős sók és komplexek használhatók. Célszerűen amfoter tetraciklint, tetraciklin-hidr'ogéníkloridot és tetracilklin-nátriumHhexametafioszifát-komplexet alkalmazunk a 2 791 609 számú USA szabadalom előírásai szerint. A hatásos sók közé tartoznak a fémsók, mint a nátrium, kálium, kalcium, alumínium, magnézium, cirkó-5 nium és hasonló sók, a normál szerves és szervetlen savakkal képzett addíciós sók, mint a bromid, szulfát, nitrát, ortofoszfát, jjcetát, tartarát, eitrát és hasonló sók. A találmány szerint felhasználásra kerülhetnék más fiziológiai 10 hatású tetracifciin termékek is, mint a gyorsan hidrolizálható észterek, kelátok és komplex származékok. A mannitolt tartalmazó rágható tabletták előállítása Lieberman és más szerzők 3 145 146 15 számú USA szabadalmából vált ismeretessé és ilyen tabletták „Erythrocin" néven az Abbott Laboratories cég által kerültek forgalomba. A szilárd polietilénglikolt tartalmazó és mannittól mentes tabletták Cooper szerző 2 857 313 20 számú és Gakenheimer szerző 2 540 253 számú USA szabadalmában kerülitek ismertetésre. A rágható tabletták előállítása a következő módszerrel történik: A bakterieid szert és a 25 mannitot (valamint adott esetben glicint és nátriumcifclamátot) keverő berendezésben elkeverjük. Kívánt esetben a szaharin-nátriumsót és az ízesítő koncentrátumokat külön-külön keverjük össze, majd a főkeverékhez adjuk, ,0 végül az egészet 10 percig keverjük. Ezután a keveréket finomra poritjuk és a magnéziumsztearát 1/3-át, valamint a „Carbowax" elnevezésű szilárd polietíilénglilkol felét az elborított keverékhez adjuk. A keveréket 15 percig keverjük, majd erős rázogatással tömörítjük. A tömörített anyagot aprítjuk, majd szitáljuk, így a 20—40 szitafinomságú szemcséiket elkülönítjük. A 20 szitafinomságnál (mesh) finomabb vagy durvább szemcséket elkülönítjük, erős rázogatással tömörítjük, aprítjuk és ismét sziltáljuk a 20—40 szitafinomságú szemcsék elválasztására. Ezt a műveletet megismételjük, míg a finom szemcsék teljes mennyisége 15% alatti értékre csökken. Ezután a teljes menynyiségű magnéziumsztearát 1/3-át és a meg-45 maradt szilárd polietilénglikolt adagoljuk a második tömörítési műveletbe az összecsomósodás megelőzése céljából. A megmaradt magnéziumsztearátot ezután a szemcsékhez adjuk és a keveréket még 15 percig keverjük, végül 50 tablettázzuk. Egyik előnyös kiviteli mód szerint a rágható tablettát bevotnatital ellátott ampicillint, hetacillint, oxacillint, cloxaciflMnt, dicloxacillint 55 vagy egy tetraciklint tartalmaznak etileellulóz és valamely gyógyászatilaig elfogadható viasz kíséretében. Specialis felhasználási célokból gyógyászati szempontból elfogadható módszerrel a fentiek-60 ben felsorolt bakterieid szerekhez további gyógyászati hatóanyagokat is adagolhatunk. Ezek közé tartoznak a következők: antihisztaminok,, szulfátos gyógyszerek (pl. szulfadiazin, szulfabenzamid, szulfacetaimid, szulfamilamid, szulfa-65 piridin, szulfatiazol, szulfapirazin, szulfaguani-35
