157616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vérsavó lipidszintjét leszállító hatású piridinszármazékok előállítására
^5 157616 6 déket bepárolva 9,1 g terméket kapunk. Ezt vákuumban ledesztillálva 7,3 g tiszta terméket kapunk 0,3 torr nyomás alatt 162—162,5° forrásponttal; n25 D =1,5540. A hidroklorid 126—127°on olvad. A hidraklorid összetétele: Ci4H16 N20 2 Cl2' számított: C 53,34, H 5,12, N 8,89, O 10,15, Cl 22,49%; talált: C 52,8, H 5,26, N 8,76, O 9,96, Cl 22,65%, Analóg módon készül: 3-Piridinmetil-3-piridinacetát Visszafolyatás közben 5 óra hosszat melegítve. Hozam 40%. Olvadáspont: 53—54°. Összetétel: számított: C13H12N2O2: számított: C 68,41, H 5,30, N 12,27, O 14,02%; talált: C 68,1, H 5,29, N 12,3, O 14,2%. 5. példa 5~Klór-3-piridinmetil-3-piridinacetát 5,50 g 3-piridinecetsavnak és 6,05 g 5-klór-3--piridinmetanolnalk 190 -ml száraz dietiléteres oldatához keverés köbben 10°-on 10 perc alatt hozzáadjuk N,N'-ciklokarbodiimidnek 50 ml száraz dietiléterrel készült oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd a keletkezett karbamidot kiszűrjük. A szüredéket bepakolva 14,2 g terméket kapunk. Ezt átalakítjuk a hidrokloridjává, és etanol és éter elegyéből kikristályosítjuk. A tiszta hidroklorid olvadáspontja 165—167°. Összetétel: számított C13H13N2O2CI3: számított: C 46,52, H 3,90, N 8,35, O 9,53, Cl 31,69%,; talált: C 45,i8, H 4,23, N 8,28, O 9,53, Cl 32,3%. 6. példa 2-(p-Klórfenoxi)-2-metilpropilnikotinát 9,5 g nikotinsavat visszafolyatás közben 2 óra hosszat 33 ml tionilklofiddal forralunk, majd a tionilklorid fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 40 ml száraz benzol és 15 ml száraz piridin elegyével 90°-on 2 óra hosszat melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 15,0 g 2-(p-klórfenoxi)-2-metilpropanolnak 20 ml száraz benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, 2 napig állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük. A keveréket vizes telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformot adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentés nátriumszulfát fölött megszárítjuk, megszűrjük, és bepárolva 19 g félig kristályos terméket kapunk. Ezt a termieket feloldjuk 300 ml 2 n sósav és 100 ml víz elegyében, az oldatot éterrel mossuk, 2 n nátronlúggai meglúgosítjuk, és a szerves bázist éteres extrakcióval elkülönítjük. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és bepárolva 7,9 g kristályos terméket kapunk, izopropiléterből átkristályosítva 41—43° olvadásponttal. Összetétel: számított CJGHKJCINO;) : számított: C 62,85, H 5,28, Cl 11,60, N 4,58, O 1,5,69%; talált: C 62,2, H 5,03, Cl 11,75, N 4,65, O 15,8%. 7. példa Farmakológiai próbák A találmány szerinti eljárással készült új vegyületeket kipróbáltuk kutyák vérszéruma szabad zsírsav tartalmának csökkentése szempontjából L. A. Carlsson és S. O. Liljendahl módszerével [„Lipid metabolis and trauma II. „Studies on the effect of nicotinic acid on norepinephrine-induced fatty liver": Acta Med. Scand. 173, 787 (1963) és S. Bergström, L. A. Carlsson és L. Orö: „Effect of prostaglandins on catecholamineinduced changes in the fatty acids of plasma and in blood pressure in the dog. Prostaglandin and related factors 22": Acta Physiol. Scand. 60, 170 (1964)]. E módszer szerint a vegyületet kipróbáljuk egy ,,stress"-helyzet modelljén, amikor, mint ismeretes, noradrenalinstimulálta lipidmobilizációs következik be. Narkotizált kutyáknak folytonos intravénás noradrenalininfúziót adtunk állandó ütemben (0,5; Mg/kg testsúly percenként). A vizsgálati anyagot intravénásán fecskendeztük be az infúzió megkezdése után 60 perccel. Megfigyeltük az artériás vér szabad zsírsav szintjét az idő függvényében. Vonatkoztatási anyagként nikotinsavat használtunk. A kvalitatív hatást az 1. táblázat mutatja be. A kvalitatív hatást a szabad zsírsav szintnek a vérsavóban való összes csökkenéséből és a csökkenés időtartamából ítéltük meg. 1. táblázat Vegyület Kvalitatív hatás Nikotinsav (összehasonlításra) + + + V képlet + + + + VI képlet + ö^klórnikotinsav-etilészter + 5-klór-3-piridinmetilnikotinát + + + + 3-piridinmetil-5-klórnikotinát + + + + 3-piridinetil-5-piridinacetát + + + + 3-piridinmetil-3-pi:ridinaceMt + + + + 5-klór-3-piridinmetil-3-piridinacetát + + + + 10 15 20 25 30 35 4G 45 50 55 60 3
