157572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-halogén-szteroidok előállítására
3 157572 4 nidefcből, így pl. fcáliumtrijodidból vagy jódbenzoldiikloridból. Különösen jól megy végbe a halogén-addició, ha egyidejűleg egy halogénlkationt szolgáltató vegyületet és egy hailogénaniont szolgáltató vegyületet reagáltatunk a z)9(11) -szteroiddal. Halogénkaitiont szolgáltató reagensként például halagén-szukcinimidelk, balogén-acetamidok vagy magúik a halogének jönnek számításba. HialogénankMit szolgáltató reagensekként például halagénhidrogének és íalikálifémhalogemdek jöhetnek számításiba. Halogéneknek a szteroid /f^U-kettős kötésére való addicionálása minidig úgy megy végbe, hogy a pozitív 'töltésű halogén a molekula 9-helyzetű és a negatív töltésű halogén a molekula 11-helyzetű szénatoimjához kapcsolódik. A 9-es helyzetű halogén molekulasúlya ezért sohasem leihet kisebb, mint a lil-es helyzetű halogéné. A halogénnek a zl9<11)-fcetitős kötésre való addícionáltaitását célszerűen —75 C° és —(—50 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A 21-es helyzetű szabad hidroxil-csoport, ill. észter-csoport önmagában ismert módszerekkel észterezhető, ill. elszappanosítható. Célszerű azonban lehetőleg kíméletes körülményeket (alkalmazni ahhoz, hogy jó hozamokat kapjunk. A találmány szerinti új vegyületek kitűnő gyulladásgatló hatékonysággal rendelkeznek lokális alkalmazás után férfi kísérleti személyeken végzett vazokonstrikciós próbáik során. Ezt a hatékonyságot a II—IX sorszámú vegyületekikel kapcsolatban az alábbi táblázatban mutatjuk be, ahol összehasonlító vegyületként az ismert 6a-fluor-ll/?,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion (I) szerepel. A klinikai kísérletek során a találmány szerinti vegyületek kedvezőbbnek bizonyultak; ezt a kedvező tulajdonságot az alább ismertetésre kerülő vazonkonstrikciós próba 5 bizonyította: Férfi kísérleti személyek (18—38 év) hátán 2 cm széles „tesa"-íhártyával hússzor egymásra helyezett szakításokkal szétroncsoltuk a Stralü tum corneum-ot, és kimondott hiperémiát idéztünk elő. Ezután a szalaggal bevont felületen belül 4 cm2, nagyságú felületre azonos nyomás alkalmazása mellett felvittünk kb. 50 mg-ot olyan víz/olaj típusú kenőcsalapanyag-15 ból, amely ai kísérleti ahyíagból 0,01%-ot, 0,001%,öt, ill. '0,(Q00\l%~olt tartalmazott. Ezután a kísérleti személyek 'hátát meghatározott időiközönként Kodak-féle színesfilmre lefényképeztük. A hiperémia és a vazonkanstrikció megítélése cél-20 jiából az egyes bőrmezők színét a Kodak-színesfilmen fényesség-értékekiké alakítottuk át. A színesfilmről blenden keresztül interferencia-szűrőre kivetített részek fényességben különböznek egymástól. Fényesség-indikátorként 25 FS 9 A-típusú szekunder elektronsokszorozót használtunk, és a színérték meghatározására a szekunder sokszorozó anódáramát mértük. A gyulladásgáítlás jellemző szindrómájának tekinthető, és hatásfellépés, hatásfokozat és haf0 tásidőtartam szempontjából kiértékelt vazokonstrikció meghatározásához a kezeletlen és a kezelt, szalaggal ellátott bőr színértékét használtuk, és a rendes bőr színértékével hasonlítottuk össze, ahol a rendes bőr színértés5 két 100-zal és a kezeletlen, szalaggal ellátott bőr színértékét O-Jval jelöltük. Csekély, közepes és nagyfokú vazonstrikciót 0 és 100 közötti számértékekkel jelöltünk meg. I. táblázat Sorszám Anyag megnevezése Dózis Megfigyelési idő órában 12 3 4 5 6 I 6a-Fliuor-l l/?,21-diíhi<diroxi-l öa-metil-1,4--pregnadién-3,20^dion II 6ía-Fluor-9,ll :/?-dikilór-21-,acetoxi-16a^metil-l,4Hpregnadién-3,20-dion III 6)a,ll^-Difluor-9-4dór-i21-acetoxi-16cí-metil-l,4-p>regnadién-3,20-d,ion IV 6«, 1 l:/?-Dif luör-9-!klór-2lHtrimetilacetoxi-1 öa-metil-l ,4-pr egnadién--3,20~dion V 6a, 1 lß-Dif luor-94slár-21 nbutiriloxi-l 6a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 0,0.1 0 25 40 50 100 0,001 0 20 55 75 100 0,0001 0 15 25 50 90 0,01 5 30 75 95 100 0,001 0 15 30 60 85 100 0,01 15 35 80 aoo 0,001 15 40 75 100 0,0001 0 30 60 90 100 0,01 25 55 100 0,001 10 50 75 100 0,0001 10 40 60 85 100 0,01 15 45 95 100 0,001 15 50 75 100 0,0001 10 40 75 90 100 100 2
