157551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tebain és oripavin származékok előállítására
7 157551 8 A következők a találmány szerinti vegyületek további példái, melyeket a már részletesen ismertétett eljárásokkal lelhet előállítani: 15-dehidro-6,14-endoetenilén-7--formiltetrahidrotebairi, 15-ddhidro-6,14-endoetenilén-7-(l-hidroxietil)-tetráhidrotebain, 15-dehidro-6,14-endoetenilén-7-(l-hidroxi-l-feniletil)-tetrahidrotelbain, 15-döhidro-6,14^endoetenilén-7-(l-allil--1-ih/i droxiet il) -t etrahidr otöbain, N-ciklobutiknetil-r5-idie!hid;ro-6,14Hendoietenilén-7-(l-hidroxi-l-metiletil)-terahidronortebain. N-dimetilallil-15«dehidro-6,14-endoetenilén-7--(l-hidroxi-l-metiletil)-tetrahidronortebain. A találmány nem korlátozódik csak a fenti példákban ismertetett részletekre. A találmány körébe tartoznak az előző részben leírt vegyületek általános előállítási eljárásai is. A találmány szerinti új bázisok, melyekben Q [ I HO—C—Ri R2 10 15 20 25 30 35 és ezeknek gyógyászatilag használatos savakkal alkotott sói fájdalomcsillapítóként alkalmazhatok. Fájdalomcsillapító hatásán kívül néhány vegyület köhögésgátló hatással is rendelkezik. Egy vizsgálati eljárás, melynek során a morfinóhoz hasonló hatást lehetett kimutatni, a Green A. F. és Young P. A. (1951) által a Br. J. Pharmac. Chemother. 6, 572.-ben leírt faroknyomásos módszer. 60—80 g súlyú hímpat- 40 kányákba vagy a sóoldatot kontrollként, vagy a gyógyszeradag logaritmikus sorozatából adagoltunk egyet, szubkután módon vagy orálisan, 30—60 perccel a fájdalomküszöb meghatározása előtt. Az állatoknál a fájdalomcsillapító ha- 45 tást akkor vettük figyelembe, ha a fájdalmat nem jelezték visítással kétszer akkora nyomás alkalmazása mellett, mint ami a kontrollállatoknál hanghatást váltott ki. A jelentkező fájdalom százalékából minden dózisszintnél ED59 59 értéket számítottunk ki. Bizonyos találmány szerinti vegyületek köhögésgátló hatását tengerimalacokon mértük a Winter C. A. és Flataker L. áltál, 1954-ben a J. Pharmac. exp. Ther. 112, 99-ben leírt berendezéssel, melyet megfelelően átalakítottunk. 12—36 tengerimalacból álló csoportokat 5 percig 20%-os citromsav aerozol hatásának tettünk ki. A gyógyszert, vagy kontrollok esetében a sóoldatot szubkután módon vagy orálisan adagoltuk 30, ill. 60 perccel a csoportoknál a köhögés fellépésének észlelése előtt. Minden egyes dózisszintnél a köhögések számának csökkenését a kontroli-csoporttal összehasonlítva állapítottuk meg és eat az adott dózis függ- 65 55 60 vényében ábrázoltuk. Ebből határoztuk meg azt a dózist, mely a köhögések számát "a felére csökkenti. Néhány, a példákban leírt vegyület fájdalomcsillapító és köhögésgátló aktivitását táblázatban foglaljuk össze, összeíhlasonlításul a megfelelő kodeinnel és morfinnal elvégzett kísérletek eredményeit is feltüntetjük. Fájdalomcsillapító ED50 mg/kg Köhögésgátló ED50 mg/kg Példa száma: 8 75 PO 9 9 60 IP 3,8 10 40 PO 0,44 12 82 SZK 4,4 PO 0,29 13 18 SZK 15 2,1 SZK Kodein 17 SZK 30 Morfin 2,1 SZK 7,5 A vegyületekiet orálisan (PO), szubkután (SZK) vagy intraperitoneálisan (IP) adtuk be. Ezenkívül különböző, a szakemberek előtt ismert rutinvizsgálat végezhető el a morfinhoz hasonló fájdalomcsillapítóknál jelentkező mellékhatások megállapítására. Ilyen mellékhatások példaképpen rosszullét és elhúzódó hatás, megszokás, légzési nehézségek, tűrőképesség fokozódása, viszonylagos hatások orális vagy parenterális adagolásnál, továbbá gyomor- és bélműködést zavaró hatások. t f. Ha a találmány szerinti vegyületeket megfelelő hordozószerekkel vagy oldószerekkel keverjük, azokat pirulák, kapszulák, tabletták, porok, oldatok, szuszpenziók és hasonló egységes adagolású készítményként hozhatjuk forgalomba és így egyszerűsíthetjük az adagolást. Fájdalomcsillapítóként a fájdalmat közvetlenül az idegközpontra hatva enyhíthetik vagy csökkentik az érzékszervi idegsejtek vezetőképességét. Köhögésgátlóként elnyomják az agyban levő köhögési centrumot. A találmány tárgyát képezik továbbá az állatgyógyászati eljárások is, amikor is az állatnak a leírtak szerinti új vegyületet adunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás új, a VI általános képletű tebain és oripavinszármazakok előállítására, melyekben Y etenilén- (-JCH=CH—) vagy etilén (—CH2 — —CH2 —) csoport; Q 0=C—R1 ; 0=iC—R 2 ; 0=C— OR* vagy 4
