157546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú 4-szulfanilamidó-2,6-dimetoxipirimidin előállítására

3 levő piridin csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után alkálifémhidroxiddal hidrol5

záljuk. A találmány tárgya a kondenzálásnak egy változata, mely a kondenzálás alatt keletkező sósav csökkentését lehetővé teszi és amely /?-, y-pikolinfrakcióknalk szerves oldószerekkel történő alkalmazásán alapszik. Várható lett volna, hogy a pikolinoknak a 4-amino-2,6-dimetoxipirimidin és a p-^acetilaminobenzolszulfoklorid kondenzálása során a reakció kivitelezését jó kitermeléssel lehetővé teszi.. Bebizonyosodott azonban, hogy ez az eset nem áll fenn. A fenti kondenzáció a-pikolinban egyáltalán nem megy végbe, 'ß- és y-pikolin keverékében pedig a kitermelés igen csekély. Azt tapasztaltuk, hogy a 4-amino-2,6-dimetoxipirimidin és a p-aeetilaminobenzolszulfoklorid kondenzálása az alkalmazott 4-amino-2,6--dimetoxipir imidinre vonatkoztatva jó kitermeléssel (78—85%) végrehajtható, ha nem csak ß- és y-piikolin keverékét, hanem a találmány szerinti eljárásban leírt feltételek mellett szerves oldószereket, így benzolt, ennek homológjait, illetve benzol-halogénszármazéko'kat is adagolunk. Az említett kondenzálási művelet legelőnyösebben úgy kivitelezhető, ha a 'ß- és y-pikolinfrakciók és a 4-amino-2,6-dimetoxipirknidin súlyaránya 1:1 és a szerves oldószer és a 'ß-, y-pikolin térfogaitaránya 2 :1—3 : 1, és a kondenzálási 25 C° hőmérséklet alatt végezzük. A kondenzálási termék elszappanosítását az ismert módon végezzük. A 4-aminopirimidin-származókokon a szubsztituenseknek a pirimidín-gyűrűn való vándorlása, a pirimidin-gyűrű felnyílása és más átalakulások is végfoemehetaek. Ez okból igen nehéz nagytisztaásgú 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidint előállítani, kiváltképpen a színes melléktermékek keletkezése miatt, amelyeknek eltávolítása bármely ismert módszerrel igen körülményes. A 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidinnek az irodalomból ismert tisztítási módjai a következők: a lúgos dezacetilezett oldat megsavanyítása, a savanyú oldat aktívszénnel végzett tisztítása és ammóniával történő semlegesítés; sósavas elősemlegesítés után aktívszénnel történő színtelenítés, majd a termék széndioxidos telítéssel végzett kicsapása, vagy a termék kicsapása pH = 6 értékig történő savanyítása és az ezt követő, metanolból végzett átkristályosítása útján. Fenti módszerek azonban nem adják a kívánt eredményt, még e műveletek többszöri ismétlése során sem, viszont nagy termékveszteséget idéznek elő. Azt találtuk, hogy — bár a 4-aminopirimidin szulfonamido-származékai igen jó oldhatóságuk és rossz kristályosodásuk miatt mint könnyen kristályosodó alkálifémsók az irodalom szerint nem különíthetők el —• meghatározott körül-" menyek között, műszakilag egyszerű módon a 4 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin kristályos alkálifémsója előállítható, és hogy ez a só közvetlenül a dezacilezett oldatból elkülöníthető. Ez a módszer lényeges egyszerűsítését 5 jelenti, mivel a 4-p^acetilamino-benzolszulfonamido-2,6-dimetoxipm:midinnck a kondenzálás után képződött masszából való elkülönítése — amelyre különben szükség van — elhagyható. Megállapítottuk, hogy a 4-szulfanilamido-2,G-10 -dimetoxipirimidin alkálifémsója, kiváltképpen a nátriumsója igen jó kitermeléssel elkülöníthető, ha a terméket az oldatból legfeljebb 20, előnyösen —5—+10 C° hőmérsékleten kisózzuk. Ha a kisiózást +20 C° feletti hőmérsék-15 léten végezzük, akkor olajszerű anyaghoz jutunk. Azt is megállapítottuk, hogy kisózószerként az alkálifémsófkaít vagy -hidroxidokat, előnyösen nátriumkloridot vagy nátriumhidroxidot használhatunk, különleges esetekben kisó.. zószerként az acetilcsoport hidrolíziséhez felhasznált nátriumhidroxid feleslegét is alkalmazhatjuk. A 4jszulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin elkülönített kristályos alkálifémsója jól szűrhető és mosható. Ez az oka a kapott termék nagy tisztaságának, mivel a szennyező színes anyagok a kristályosítás anyalúgjában maradnak. Az így kapott sót vízben feloldjuk, aktívszénnel színtelenítjük és sósavval 6—6,5 pH^értékig savanyítva kicsapjuk. Hófehér 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidint kapunk, amely a közbenső termékek és a végtermék körülményes tisztítása nélkül a legszigorúbb minőségi követelményeknek is megfelel. A 4-amino-2,6--dimetoxipirimidinre számított kitermelés 80— 85%. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik. 40 1. példa: a) 34,8 súlyrész 45%-os vizes metanolhoz 2,7 súlyrész nátriumhidroxidot és 5 súlyrész 90%-45 os 4-amino-2,6-diklórpirimidint adunk és viszszafolyató hűtő,alatt megszakítás nélkül 3 órán át forraljuk, majd 20 C°-ira lehűtjük és a kivált 4-amino-2,6-dimetoxipirimidint leszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet betöményííve egy 50 második frakció 4-amino-2,6-dimetoxipirimidirit kapunk, melyet az első frakcióhoz hasonló módon izolálunk. A terméket megszárítjuk, ekkor összesen 3,4 súlyrész 98%-os 4-amino-2,6--dimetoxipirimidint kapunk, melynek olvadás-55 pontja 148—150 C°. A kitermelés, az elméletinek 78,5%-a. b) 12 súlyrész, 56 súlyrész vízmentes piridinben oldott 4-amino-2,6-dimetoxipirirnidinhez részletekben 2 óra alatt, állandó erőteljes ke-60 verés mellett és 25 C° alatti hőmérsékleten 20 súlyrész frissen átkristályosított száraz p-acetilammöbenzolszulfokloridot adunk. A kondenzálás hőmérsékletét 12 órán át +20—25 C°-on 65 tartjuk, majd a piridint csökkentett nyomá-2