157546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú 4-szulfanilamidó-2,6-dimetoxipirimidin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1967. VIII. 14. (PO—402) Lengyelországi elsőbbségei: 1966. VIII. 15. (P 116 091), 1967. VI. 09. (P 121041) Közzététel napja: 1969. XI. 22. Megjelent: 1970. XÍI. 14. 157546 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 51/44 :.i \. Feltalálók: Anton Stanislaw mérnök, Dalek Miroslav mérnök, Jarczyk Tulajdonos: Zygmunt oki. mérnök, Jasielski Stanislaw mérnök, Jaszczuk Anatol . , oki. mérnök, Krzyíkowski Jam aki. mérnök, Rudnicki Andrzej oki. »tarogardzkie Zaklady ^ mérnök, Rychter Stanislaw mérnök, Stefanski Tadeusz mérnök, *aimaceutyczne POLFA', Starogard Gdanski, Lengyelország Starogard Gdanski, Lengyelország Eljárás nagytisztaságú 4-szulfanilamido-25

8-dimetoxipirimidin előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a gyógyászati hatású 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin előállítására, a 4-aminö-2,6-diklárpirimidin metoxiiezése, az így kapott 4-jamino-2,6-dimetoxipirimidinnefc p-acetilamino-Jbenzolszulf okloriddal történő kondenzálása, a kondenzálási terméknek vizes nátriumhidroxidoldattal végzett elszappanosítása és a tiszta 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxipirimidin elkülönítése útján. A 4->amino-2,6-diklórpirrmidhi metoxilezését Kloetzer és Bretsohneider eljárása [Monatshefte für Chemie 87, 143 (1956)]* valamint az 1098 516 s;z. NSzK szabadalmi leírás példája szerint fémnátriumnak metanolban való oldásával készített nátriummetiláttal abszolút metanolban végezzük. Az 1 098 516 sz. NSzK szabadalmi leírás szerint kapott terméket a metoxilezés után meleg benzollal extrahálják, majd vákuumban szublimálják. Ennél az eljárásnál a nyerstermék hozama 85%. A tisztítási művelet 81%-os hozamát tekintetbe véve az összes kitermelés az elméletinek 70%-a. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 4--amino-2,6-diklórpirimidin metoxilezéseikor a klóratomoknak metoxicsoportokkal való helyettesítése alkalmával a víz jelenléte hátrányt nem jelent, és, hogy a vizes közegből kapott termék az eljárás további lépései során, a 10 15 tisztítási művelet beiktatása nélkül is megfelelő minőségű. Az így kapott 4-ajmino-2,6-dimetoxipirimidin olvadáspontja 148—152 C°, mintegy 98%-os tartalommal. A kitermelés az elméletinek 78,5—92,5%-^a. A találmány szerinti eljárással a metoxilezés vizes-metanolos közegben 40, előnyösen 80 térf.% feletti metanollal kivitelezhető. A reakcióhőmérsékletet a forráspont és 130 C° közötti tartományban tarthatjuk anélkül, hogy ez a kitermelést lényegesen befolyásolná. A reakció időtartama az alkalmazott reakcióhőmérsékletnek megfelelően 3—1 óra. Igen lényeges az alkálifémhidroxid és a 4-.amino-2,6--diklórpirimidin mólaránya, ami előnyösen 2,5—3,5 :1. Ennék növelése vagy csökkentése a kitermelést csökkenti. A szintézis következő lépése, a 4-szulfanil-20 amido-2,6-dimetoxipirimidin előállítása, a 4--amino-2,6-dimetoxipirimidin és p-acetilaminobenzolszulfoklorid kondenzálása útján ismert módon piridinben végezhető. Ezt az eljárást alkalmazta F. L. Rose és G. A. P. Tuey [J. 25 Chem. Soc. 81, (1946)] 2-a<mino-4,6-dimetoxipirirnidin és p-acetilaminobenzolszujfoklorid kon-, denzálására és W. "Kloetzer és H Bretschneider - [Monatshefte für Chemie, 87, 143 (1956)] a 4-amino-2,6-dimetoxipirimidm egy hasonló kon-30 denzálására. A reakcióterméket a feleslegben 157546