157510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkil-helyettesítésű hidantionszármazékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 157510 4 géniddal — ebben a képletben R a fenti jelentésű, Hal pedig halogénatomot jelent — vagy egy R2SO4 általános képletű dialkilszulfáttal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — való reagáltatása. A nitrofurantoin alkálifémsói önmagában ismert módon állíthatók elő, például a nátriumsó a nitrofurantoinnak vizes közegben nátronlúggal való reagáltatásával. Az alkilozást előnyösen a nitrofurantoin alkálifémsójának-alkalmas szerves közegben, például metanolban való szuszpendálása és az alkilozószernek lassú hozzáadása útján hajthatjuk végre. A találmányt a következő példákon szemléltetjük, anélkül azonban, hogy ezekre kívánnánk korlátozni. 1. példa 40 ml dimetilformamidban részben feloldott 2,6 g l-(5-m«trO"2-furfurilidénamino)^hidantoinhoz 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 0,03 niól frissen készített diazometánnak 45 ml dietiléterrel készült oldatát —5 és 0 C° közötti hőmérsékleten. A keveréket éjjelén át 20 C°~on állni hagyjuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk. A visszamaradt szilárd anyagot nátriumkarbonát-oldattal elkeverjük, és vízzel mossuk. A szilárd maradékot dimetilformamidban oldjuk, és nátriumkarbonátöt adunk hozzá. 3-Metál-l-(5-nitro-2-furfurilidénamino)-hidantoin válik ki, a hidantoin kiindulási anyag fölöslege pedig az oldatban marad a nátriumsója alakjában. Szárítás után 2,4 g terméköt kapunk, ami az elméleti hozam S0%ának felel meg. Az infravörös színképéből kitűnik, hogy az előállított vegyület kiváló tisztaságú; olvadáspontja 235 C°. Összetétel: számított C<)H8 N/,05: G = 42,87'%; H = 3,20%, N = 22,2%; tálált C *= 42,90/0, H = 3,3%, N = 22,1%. 2. példa 13 g l-(5-nitro-2-furfuTilidénamino)^hidantoinnátr'iumsót 100 ml etanolban szuszpendálunk, majd keverés közben 40—60 C°-on hozzácsepegtetünk 4 ml metiljodidot, és a keveréket vísszafolyató hűtőt alkalmazva 3 óra hosszat forraljuk. A reaikciókeveréfcelt vízzel hígítjuk, és a kicsapódott szilárd anyagot szívószűréssel elkülönítjük. A csapadékot nátriumkarbonát-oldattal, vízzel, hígított sósavval, vízzel, etanollal és végül diétdléterrel mossuk. Így 11 g 3^metil-l-(5-nitro-2-furfurilidónaímino)-thidantoint kapunk 235—237 C° olvadásponttal. Hozam: 87%. Ha a metiljodidot 5,5 ml dimetilszulfáttal helyettesítjük, a forralási idő 1 órára rövidül a hozam változása nélkül. 5 3. példa A 2. példában leírt módón eljárva, de metiljodid helyett n-butilbromidot használva, 3-n-butill-(5-nitro-2-furfurilidénamino)-hidantoint kapunk 162—163 C° olvadásponttal. Összetétel: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 '55 60 65 számított C12 H 1 4N 4 05 C = 48,98%, H = 4,8%, N =.19,04%; talált C = 49,2%, H = 4,8%, N = 18,9%. Ez a találmány felöleli azokat a gyógyszerkészítményeket is, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított legalább egy féle gyógyászatilag hatásos vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elviselhető hordozóval. A készítmények a gyógyászatilag hatásos anyagok beadásária alkalmas szokásos alakban lehetnek, de előnyösek az orális beadásra alkalmas típusok, különösen a tabletták, beleértve a késleltetett hatású tablettákat, pilulákat és kapszulákat. A tabletták és pdlulák a szokásos módon készülhetnek egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy kötőanyaggal, például tejcukorral vagy keményítővel, és csúsztatóanyaggal, például kalcium- vagy magnéziumsztearáttal. Felszívódó anyagból, például zselatinból készülő kapszulákban a hatóanyag önmagában vagy szilárd vagy folyékony hígítóval keverve lehet jelen. A folyékony készítmények szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek, amelyekben a hatóanyag vízben vagy per-orálisán adható gyógyszerkészítményekben általánosan használt .más folyékony közegben, például paraffinolajbian vagy egy szirup- vagy elixir-alapfoan van jelen. A gyógyszerkészítmény hatóanyagtartalma változhat az alkalmazott vegyület természete, a beadás módja, a kezelés tervezett időtartama és a kívánt gyógyhatás szerint. Általában perorális készítmények esetében a készítmény hatóanyagtartalma legalább 15 súly% legyen. A klinikai gyakorlatban a hatóanyagot baktériumos infekciók kezelésére rendszerint napi 50—400 mg-os adagokban adjuk be. 4. példa 125 mg súlyú tabletták a következő anyagok•ból készülnek a szokásos módon.: 3~metil-l-(5-nitro-2-furfurilidénamino)hidantoin 50 mg kalcium foszfát 46,2 mg cukor 3,1 mg magnéziumsztearát 0,5 mg kukoricafceményítő 25,2 mg 2
