157494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11- béta-klór-19-nor-szteroidok előállítására
23 157494 24 Ezt az anyagot kromatogafálva 17«-acetoxi-6,ll//-diklór-19-norpregna-4,6-dién-3,20-diont (116 mg) kapunk színtelen hab formájában, amelyet vizes dioxánból kristályosítva 1:1 dioxán/szteroid szolvátumhoz jutunk, op. 120— 130 C° (bomlás közben), 114—116 C°-os (kapilláris korrekció) előzetes lágyulás után; [<X]D+ + 61,7° (c=l,08 dioxánban), Xmax 280 m^í (e 22,700). (Talált: Cl, 13,8%. A Oa^nßhOt,•C4H8O9 képletnek megfelelő összetétel: Cl, " 13,8%.)" 29. példa 1 l/?-klór-3,17a-dipropioniloxi-l 9-norpregna-3,5-dien-2.0-on líl^-klór-17ia-hidroxi-19-norpregn-4-én-3,20-diont (476 mg) és p-toluolszulfonsav monohidrátot (430 mg) feloldunk propionsavanhidridben (10 ml) és metilénkloridban (10 ml). 6 órai szobahőmérsékleten történő állás után az oldatot éterbe öntjük, majd híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az éterfázist megszárítjuk (MgSO/J, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A száraz maradék egyrészét aceton/ciklohexán-elegyből átkristályosítva ll/?-klór-3,17a-dipropioniloxi-19-norpregna-3,5-dien-20-onhoz jutunk, Xmax. 233 m/i (f 15,700) yn ,ax (CS2 -ben) 1752 (enolészter), 1738 (észter), 1718 (karbonil) cm-1 . 30. példa 1 l/?-klór-l 7a-propioniloxi-l 9-norpregn-4-én-3,20-dion A 29. példa szerint előállított nyersterméket feloldjuk metanolban, és 2n töménységű vizes nátriumhidroxiddal kezeljük mindaddig, míg a vékony rétegű kromatográfiás vizsgálat jelzi, hogy az enolésztercsoport hidrolizált. Az oldatot vízbe öntjük, és a terméket vízzel extraháljuk, majd kromatográfiával tisztítjuk. ll/?-klór-17a-propioniloxi-19-norpregn-4-én-3,20-diont kapunk fehér hab formájában, Xmax 237 m/j, (e 16,200), ymax (CS^ben) 1738 (észter), 1708 (telített karbonilcsoport), 1672 (telítetlen karbonilcsoport) cm"1 . (Talált: C, 68,0; H, 7,6%. A C23H3JCIO/, képletnek megfelelő összetétel: C, 67,9; H, 7,7%.) 31. példa (a) lla-hidroxi-19-norpregn-4-én-3,20-dion 20,2í0-etiléndioxi-n3-metoxi^l9-norpregna-l,3,5-(lOj-faien-Mö-ol (2,24 g, 6 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk folyékony ammónia (140 ml) és vízmentes terc.-butanol (70 ml) elegyéhez. Az. anyaghoz fémlitiumot (2,24 g) adunk, és a reakció-elegyet 6 órán át.keverjük. Ezután etanolt (70 ml) adunk hozzá, majd az ammóniát és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot éterrel és vízzel összerázva megosztjuk. Az éterfázist vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04 ), majd bepároljuk. A maradékot metanol (70 ml), víz (26 ml) és tömény sósav (7 ml) elegyében oldjuk fel, és 3 órán át visszacsepegésben tartjuk. Ezután a reakció-elegyet lehűtjük, kloroformmal és vízzel összerázva megosztjuk. A kloro-5 formos fázist vízzel kimossuk, és megszárítjuk (MgSCv,). Az extraktum bepárlásával nyert maradékot (2 g) kromatografálással és acetonpetroléter (fp. 60—80 C°) elegyből való átkristályosítással tisztítjuk, lla-hidroxi-19-nor-pregn-10 -4-én-3,20-diont (1 g, 53%) kapunk, op. 166— 167 C°, [a]D +15,5° (CHCl;j-ban) X,„ax 240 mp, (F. 17,150). (b) ll/?-klór-19-norpregn-4-én-3,20-dion 15 lla-hidroxi-19-norpregn-4-én-3,20-dion (0,474 g, 1,5 mmól), litiumklorid (2 g), 2-klór-l,l,2-trifluortrietilamin (0,57 ml, 3,7 mmól) és vízmentes tetrahidrofurán (20 ml) keverékét 0 C°-on 3 órán át keverjük, majd a keverést szobahő-20 mérsékleten további két órán át folytatjuk. A reakció-elegyet vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk (MgS04 ), és bepároljuk. A maradékot (1,17 g) kromatografálással és aceton-25 petroléter (fp. 60—80 C°) elegyből való átkristályosítással tisztítjuk. ll/?-klór-19-norpregn-4-én-3,20-diont (0,246 g, 50%) kapunk, op, 135— 136 C°, [a]D +218° (CHCl 3 -ban), Xmax 237 m /{ (f 17,400). (Talált: C, 71,7; H, 8,3; Cl, 10,6%. 30 A C20H27CIO2 képletnek megfelelő összetétel: C, 71,7; H, 8,1; Cl, 10,6%.) 32. példa 35 1 lß-klor-3-etoxi-l 7oN(2-metilprop-2-enil)-ösztra-3,5-dien-17/?-ol Tetrahidrofuránban (50 ml) oldott ll/Z-klór-3-etoxi-ösztra-3,5-dien-17-ont (639 mg) nitrogén-atmoszférában keverés közben cseppenként hozzáadjuk l-klór-2-metilprop-2-énből (1,2 ml) és magnéziumforgácsból (0,32 g) vízmentes éterben (30 ml) előállított Grignard-reagenshez. A reakció-elegy hőmérsékletét az adagolás közben 10 Cc alatt tartjuk. Ezután a reakció-elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 órán át keverjük. Keverés közben lassan telített ammóniumklorid-oldatot (5 ml), majd piridint (2 csepp) és vizet (30 'ml) adunk hozzá. A terméket éteres extrakcióval különítjük el. A sárga olajat (840 mg) vizes metanolból (piridin-nyomokat tartalmaz) átkristályosítjuk. 11/?-klór-3-etoxi-17a-(2-metílprop-2-enil)-ösztra-3,5-dien-17/?-olt (220 mg) kapunk, op. 62—64 C°, MD—16° (c=0,94 dioxánban), Xmax (EtOH-ban) 55 240 ny< (s 17,300). 33. példa 60 ll / 3-klór-17 / 3-hidroxi-17a-(2-metilprop-2-enil)-ösztr-4-en-3-on Nyers ll/ 5-klór-3-etoxi-17a-(2-metilprop-2--enil)ösztra-3,5-dien-17/?-olt (820 mg) acetonban (10 ml) és 2n töménységű sósavban (1 ml) fel-65 oldunk, és 20 C°-on 30 percig keverjük. Ezután 12
