157449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogénmetil-3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására
157449 7 200, 100, 50, 25, 12,5, ill. 6,25 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 2. A megfertőzés előtt 2 órával, és a megfertőzés után 5 órával két (ül. három) dózisban 6,25, 12,15, 25, 50, ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk be. 3. Az állatoknak a ifartőzés előtt 2 órával, röviddel a megfertőzés előtt, és a fertőzés után 3, 5 és/vagy i21, és 29 órával négy dózisban 50, ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. Fertőző anyagokként E. eoli-t, Klebsiella-t, Staphylococcus áuress-t, Diploeoacus pneumoniae-t, ill. Streptococcus pyogenes-t, Proteus mirabilis-t és Pseudomonas aeruginosa-it alkalmaztunk. Az E. coli C 165 ellen hatékony vegyületek (ll, 16, 4, ill és 2. sz. vegyület) ED10o értéke 'egyszeri orális vagy szubkutan adagolás esetén 5 mg/kg és 100 mg/kg közötti érték. A vegyületeik LD50 értéke egéren, egyszeri orális, adagolás esetén kb. 400 mg/kg és kfo. 1500 mg/kg dózishatárok között van. A vegyületek tehát viszonylag nem toxikusak, minthogy a viszonylag kevésbé tolerálható vegyületek hatékonysága nagyobb, s ezért kisebb dózisokban alkalmazhatók. A vegyületek 'két héten át patkánynak napi kétszeri, 60 mg/kg^os orális dózisban beadva is jól tolerálhatónak bizonyultak. Patkányok akut aszoendikUs húgyútfertőzéseinek (Pyeloneplhritidek) kezelésében 7—10 napon át napi .2x15 mg/kg-os dózis alkalmazásával jó eredményeket értünk el, és az (állatok a vegyületeket jól tolerálták. A vegyületek az in vitro kísérletekben bakteriosztatikus és báktericid hatásúaknak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kísérletekben kb. 5 y — kb. 50 y/ml koncentrációban imyooplazma-fertőzések ellen hatékonynak bizonyultak. A találmány szerinti új kinoxalin-(di-J N^(l,4)-oxidokhoz hasonló vegyi szerkezetű, kemoszóma H -CH9 H —C2 H 5 H —iC3 H 7 H —CH(CH3 ) 2 H —C4 H 9 H -C(iCH3 ) 3 H —C12 H 25 H —eiklohexil H —CH2 CH 2 OC] 8 terápiás hatású vegyületeket az eddigi irodalom nem isimertetett, csuplán legújabban (J. Animal Sei. 27/4, 137, 1068; 28/2, 208, 1969) vált ismeretessé egy olyan, bizonyos fokig irofcon-5 szerkezetű kinoxalin-di-N-*(l,4)-oxid származék, amely az aromás gyűrűben helyettesítetlen, a heterociklusos gyűrűben pedig, csupán a 3-helyzetben tartalmaz egy ^CH=N^NH—COOCH3 oldallánoot. Ez az irodalomban „Carbadox" né-10 ven leírt hatóanyag azonban pl. szubkutan beadás esetén igen nehezen íreszorbálható, nagyobb adagok beadása esetén pedig a kísérleti állatként alkalmazott Ifehér- egeréken a beadás helyén szőrkihullást és nekrózist okozott. Az álta-15 lünk végzett összehasonlító kísérletek szerint e vegyület LD50 értéke egyszeri orális beadás esetén 1200 mg/kg; a szubkutan LD50 érték nem volt megállapítható, mert a hatásos adagokban a vegyület szubkutan már nem reszorbálódik 20 és az említett káros mellékhatások lépnek fel. Az e vegyülettél végzett farmakológiai kísérleteink eredménye szerint Escherichia coli C 165 fertőzéssel szemben 80 mg/kg orális és 60 mg/ kg szubkutan adag, Staph, aureus 133 fertőzés-25 sei szemben pedig mind orális, mind szubkutan beadás esetén 100 img/kg adag biztosítja az állatok 100%-ának 24 órai túlélését. Pseudomonas aeruginosa [fertőzéssel szemben orálisan 500 mg/kg adag imég nem nyújt védelmet, szub-30 kután beadással reszarbálható adagoknál védelmiét nem tapasztalhatunk. Ezek az adatok bizonyítják, hogy e vegyület hatásossága meg sem közelíti a találmány szerinti új vegyületekét Pseudomonas (fertőzések esetében, a káros „5 mellékhatások pedig erősen gátolják a terápiás adagok alkalmazását a könnyebben leküzdhető fertőzések esetében is. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi táblázatban felsorolt R2, 1R3 és Hal helyettesí-40 tőket tartalmazó (II) képletű vegyületeket (Rí = = H) állíthatjuk elő: Hal Op. C° Hozam Külalak b = bomlás Cl 195—196 b. 64% halvány sárga kristályok Cl 205 b. 75% halvány sárga kristályok Cl 175 60% halvány sárga kristályok Ol 175 81% halvány sárga kristályok Cl 131 60% halvány sárga kristályok Cl 204 82% halvány sárga kristályok Cl 109 58% halvány sárga kristályok Cl 198 56% halvány sárga kristályok Cl 155 58% halvány sárga kristályok
