157448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-karbonsavamido-kinoxalin-di-N-(1,4)-oxidok előállítására

157448 5 6 pezett oldatát, ill. vízben oldodo anyagok esetén azok steril vizes oldatait is felhasználhatjuk. E vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjulk, vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. Ezek a vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris. és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmazhatók. A steril vizes közegeket ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított egyes vegyületek hatékonyságát a következő kísérletekben igazoljuk. A vegyületek számozása a példák számaival egyezik 'meg. Fehér egerekkel végrehajtott kísérletekben az intraperitoneálisan megfertőzött állatokat az alább leírt módon kezeltük. ..A vegyületeket orálisan, vagy szubkután adtuk be. 1. A megfertőzés előtt 15 perccel, vagy a megfertőzés után 90 perccel az állatoknak egyetlen orális vagy szubkután dózisban 1000, 500, 200, 100, 50, 25, 12,5 ill. 6,25 mg/ikg menynyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 2. A megfertőzés előtt 2 órával, és a megfertőzés után 5 órával az állatoknak két (ill. három) dózisban 6,25, 12,5, 25, 50 ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületeit adtunk. 3. Az állatoknak a megfertőzés előtt 2 órával, röviddel a megfertőzés előtt, és a megfertőzés után 3, 5 és (vagy) 21 és 29 órával négy E. coli C 165 Orális és szubkután dózis, mg/kg 1x25 1x6 Staph, aureus 133 Orális és szubkután dózis, mg/kg 1x100 1x100 A találmány szerinti új kinoxalin-di-N-(l,4)-oxidokhoz hasonló vegyi szerkezetű, kemoterápiás hatású vegyületéket az eddigi irodalom nem ismertetett, csupán legújabban (J. Animal Sei. 27/4, 137, 1968; 28/2, 208, 1969) vált ismeretessé egy olyan bizonyos fokig rokonszerkezetű kinoxalin^di-N-(l,4)-oxid származék, amely az aromás gyűrűben helyettesítetlen, a heterociklikus gyűrűben pedig csupán a 3-helyzetben tartalmaz egy' — CH=N—NH—COOCH3 oldalláncot. Ez az irodalomban „Carbadox" néven leírt hatóanyag azonban pl. szubkután beadás esetén igen nehezen reszorbeálható, nagyobb adagok beadása esetén pedig a kísérleti állatként alkalmazott fehér egereken a beadás helyén szőrkihullást és nekrózist okozott. Az általunk végzett összehasonlító kísérletek szerint e vegyület LD50 értéke egyszeri orális beadás esetén. 1200 mg/kg; a szubkután LD50 érték nem volt megállapítható, mert a hatásos dózisban 50 ill. 150. mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. Fertőzéskeltőként E.coli-t, Klebsiella-t, Staphylococcus aureus-t, Diplococcus pneumoniae-t ill. Streptococcus pyogenes-t, Proteus mirabilis-t és Pseudomonas aeruginosa-t alkalmaztunk. Az E.coli. C 165 ill. Staphylococcus aureus 133 ellen hatékony vegyületek (pl. 3, 4, 11. és 16. sz. vegyületek) EDjoo-értéke egyszeri orális vagy szubkután adagolás esetén 5 mg/kg és 100 mg/kg között van. A vegyületek LD50 értéké egéren, egyszeri orális adagolás esetén kb. 400 mg/kg és kb. 1500 mg/kg dózishatárok közé esik. A vegyületek relatív toxicitása tehát csekély, minthogy a viszonylag . kevésbé tolerálható vegyületek hatékonysága nagyobb, s ezért kisebb dózisokban alkalmazhatók. A vegyületek két héten át patkánynak napi kétszeri, 60 mg/kg-os orális dózisban beadva is jól tolerálhatónak bizonyultak. Patkányok akut aszoendikus húgyútfertőzéseinek (pyelonephritisek) kezelésében 7—10 napon át napi 2x15 mg/kg-os dózis alkalmazásával jó eredményeket értünk el, és az állatok a vegyületeket jól tolerálták. A vegyületek az in vitro kísérletekben bakterioszibaitikus és baktericid batásúaknak bizonyultak. Az új vegyületek in vitro kísérletekben kb. 5y —kb. 50y/ml koncentrációban mycoplasmafertőzések ellen hatékonynak bizonyultak. 7 8 1x10 1x10 1x25 1x25 1x12 1x10 1x75 1x100 1x50 1x100 1x100 1x75 adagokban a vegyület szubkután már nem szívódik fel és az említett káros mellékhatások lépnek fel. Az e vegyülettel végzett farmakológiai kísérleteink eredménye szerint Escherichia coli C 165 fertőzéssel szemben 30 mg/kg orális és 60 mg/kg szubkután adag, Staph, aetirus 133 törzzsel történt fertőzéssel szemben pedig mind orális, mind szubkután beadás esetén 100 mg/ kg adag biztosítja az állatok 100 %-ának legalább 24 órai túlélését. Pseudomonas aeruginosa fertőzéssel szemben orálisan 500 mg/kg adag még nem nyújt védelmet, a szubkután beadás esetén felszívódó adagoknál védelmet nem tapasztalhatunk. Ezek az adatok bizonyítják, hogy e vegyület hatásossága Pseudomonas fertőzések esetében meg sem közelíti a találmány szerinti új vegyületekét, a káros mellékhatások pedig a könnyebben leküzdhető fertőzések esetében is erősen gátolják a terápiás .adagok alkalmazását. 10 15 20 25 30 :k f« ÍITtŐ2 nyáj 50 55 60 65 Állatkísérletek fehér egérrel Túlélő állatok a megfertőzés után 24 órával, % Fertőzéskeltő Anyag 12 3 4 5 6 3