157445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-izotiurónium-metil-3-karbonsavamidokinoxalin-di-N-(1,4)-oxid-halogenidek előállítására
3 157445 4 Mint korábban említettük, a találmány szerint előállítható új vegyületek kemoterápiás hatással rendelkeznek. A vegyületek kemoterápiás hatását mind állatkísérleteikben (orális és szubkután adagolás) akut baktériumfertőzés esetén, mind in vitro megvizsgáltuk. A találmány szerint előállítható vegyületek mindkét esetben mind gram-pozitív, mind gram-negatív baktériumokkal szemben igen jó antibakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek mind orálisan, mind parenterálisan alkalmazhatók. Azt találtuk, hogy akut általános fertőzés esetén 5; —300 mg/testsúly kg, előnyösen 20—100 mg/testsúly kg dózisok alkalmazásával, megfelelő hatást érhetünk el. Egyes esetekben azonban, a fertőzéstől vagy a baktérium fajától, a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás módjától, az állat fajától, az állatnak a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni érzékenységétől, továbbá az alkalmazott gyógyszerformától és a beadagolás időpontjától ill. szakaszaitól függően ezektől az értékektől el kell térnünk. így pl. egyes esetekben a fent megadott minimális értéknél kisebb mennyiségeket ' is alkalmazhatunk, más esetekben a felső határt túl kell lépnünk. Ha nagyobb mennyiségű gyógyszert kell beadnunk, úgy azt előnyösen naponta több részletben adagoljuk. Az embergyógyászat területén előreláthatóan ugyanezeket a dózishatárokat alkalmazhatjuk, azonban az eltérő anyagcsereviszonyok miatt a megadottnál kisebb dózismennyiségek is számításba jöhetnek. A kemoterápiás szeréket önmagukban, vagy egyéb, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk. A vegyületeket különböző közömbös hordozóanyagokkal együtt tabletták, kapszulák, hintőporok, permetek, vizes szuszpenziók, injiciálható oldatok, elixirek, szirupok vagy hasonló készítmények formájába hozhatjuk. Hordozóanyagként szilárd hígítóvagy töltőanyagokat, steril vizes közeget, vagy különböző, nem toxikus szerves oldószereket és hasonlókat alkalmazhatunk. Az orális alkalmazásra szánt tablettákat természetesen édesítőanyagok és hasonló szerek felhasználásával is előállíthatjuk. A gyógyászatilag hatásos vegyületet az előbb felsorolt esetekben az összanyagra számított 0,5—90 súly%-os mennyiségben alkalmazzunk, azaz olyan mennyiségben, amely az adott adagolási formában megfelelő hatást biztosít. Az orális alkalmazásra szánt tabletták egyéb adalékanyagokat, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot vagy dikalciumfoszfátot, továbbá különböző segédanyagokat, mint keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt vagy hasonlókat, és kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, zselatint és hasonlókat tartalmazhatnak. A tabletta alapanyagához ezen kívül sikosítóanyagokat, mint magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszuffátot vagy talkumot is adhatunk. Orális alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek előállítása esetén a hatóanyagot különböző ízjavítószerekkel, festékanyagokkal, emulgeálószerekkel és/vagy hígítóanyagokkal, mint vízzel, etanollal, propilénglilkollal, glicerinnel vagy hasonlókkal elegyíthetjük. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyag szezám- vagy földimpgyoróolajjal, vizes propilénglikollal, vagy N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát, ill. vízben oldódó anyagok esetén azok steril vizes oldatait is felhasználhatjuk. E vizes oldatokat szükség esetén szokásos módon pufferolhatjuk, vagy a folyékony hígítószert megfelelő mennyiségű só vagy glükóz hozzáadásával izotóniásra állíthatjuk be. Ezek a vizes oldatok elsősorban intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális injekciók céljaira alkalmazhatók. A steril vizes közegeket ismert módon, állíthatjuk elő. A találmány szerint előállított egyes vegyületek hatékonyságát a következő kísérletekben igazoljuk. A vegyületek számozása a példák számaival egyezik meg. Fehér egerekkel végrehajtott kísérletekben az intraperitoneálisan megfertőzött állatokat az alább leírt módon kezeltük. A vegyületeket orálisan vagy szubkután adtuk be. 1. A megfertőzés előtt 15 perccel, vagy a megfertőzés után 90 perccel az állatoknak egyetlen orális vagy szubkután dózisban 1000, 500, 200, 100, 50, 25, 12,5 ill 6,25 mg/kg menynyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 2. A megfertőzés előtt 2 órával, és a megfertőzés után 5 órával az állatoknak két (ill. három) dózisban 6,25, 12,5, 25, 50 ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. 3. Az állatoknak a megfertőzés előtt 2 órával, röviddel a megfertőzés előtt, és a megfertőzés után 3, 5 és/vagy 21 és 29 órával négy dózisban 50 ill. 150 mg/kg mennyiségű vizsgálandó vegyületet adtunk. Fertőzéskeltőként E. coli-t, Klebsiella-t, Staphylococcus "aureus-t, Diplococcus pneumoniae-e ill. Streptococcus pyogenes-t, Proteus mirafoilis-t és Pseudomonas aeruginosa-t alkalmaztunk. Az E. coli C 165 ill. Staph, aureus 133 ellen hatékony vegyületek (pl. az 1., 3. és 4. példa szerint előállított vegyületek) EDfflo értéke egyszeri orális vagy szubkután adagolás esetén 25 mg/kg és 100 mg/kg között van. A vegyületek LD,-,o értéke egéren, egyszeri orális beadás esetén kb. 400 mg/kg és kb. 1500 mg/kg dózishatárok közé esik. A vegyületek relatív toxicitása tehát csekély, minthogy a viszonylag kevésbibé tolerálható vegyületek hatékonysága nagyobb, s ezért kisebb dózisokban alkalmazhatók. A vegyületeket két héten át patkánynak napi kétszeri, 60 mg/kg-os orális dózisban beadva is jól tolerálhatónak bizonyultak. Patkányok akut aszcendikus hugyútfertőzéseinek (pyelonepihritisek) kezelésében 7—10 napon ál. napi 2X15 mg/kg-os dózis alkalmazásával jó eredményeket értünk el, és az állatok a vegyü-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 O
