157438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1- 3, 4, 5-trimetoxibenzil)-6, 7-dihidroxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin rezolválására

SZABADALMI 157438 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS :±, Nemzetközi osztályozás: ÜÍ^^^Afö C 07 d 35/10 ^^3 Bejelentés napja: 1968. IV. 26. (TA—965) wg^ Japán elsőbbsége: 1967. IV. 27. (42—27 241) • - . .. • '-1

'•' •'.. ORSZÁGOS Közzététel napja: 1969. XI. 22.. " - ' • ;

>

i'-' • )'• "•• TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1970. XII. 31. Feltalálók: Mashimo Kiyohiko, Saitama-ken, Yamato Eisaku, Saitama-ken, Kiyomoto Akio, Tokyo-to, Nakajima Hiromachi, Saitama-ken, Japán • Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO. LTD., Osaka, Japán Eljárás az l-(3,4,5-trini'etoxi,

benzil)-6,7-difaidToxi-l,2,3,4-tetrahidTO-izokinolin rezolválására A találmány tárgya az 1-,'3,4,5-trimetoxibenzil/-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin optikai rezolválása. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az l~(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin optikailag aktív for- 5 mája diasztereomer sójának előállítására optikailag aktív szerves savval, az optikailag aktív komponenseket a sóból felszabadítva. Azt tapasztaltuk, (hogy. az l-(3,4,5-triimetoxi- 10 benzil)-6,7-dihidróxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin (a továbbiakban tetrahidroizokinolin-származék) a leghatékonyabb bronohodilatator, összehasonlítva az ismert vegyületekkel. A vegyület hidrokloridja kb. tízszer in vitro vizsgálatokban 15 és kb. ötször in vivo vizsgálatokban, -mint az izoproterenol (Id. Japanese Journal of Pharmacology, 17. kötet, 2. szám, 1967. június, 143—152. oldal). A vegyület tartós kardiotónikus aktivitással is rendelkezik, és akut toxicitása nagyon 20 alacsony. A vegyület 3,4-dihidroxifeniletilarninból és 3, 4,5-trimetoxifenilacetaldehidből állítható elő naszcens állapotban, Pietet—Spengler körülmények között. Az így kapott tetrahidroizokmolin- 25 származék két optikailag aktív enantiomer racemátja, minthogy a származék aszimmetriás szénatommal rendelkezik az izokinolin-váz l-es helyzetében, amint ez a csatolt rajz szerinti I képletből is kitűnik. S0 A találmány célja eljárás biztosítása a fenti tetraihidroizokinolin-származék racemátjának rezolválására optikailag aktív d—(+) és 1—(—) formákká. A találmány további célja eljárás biztosítása a tetrahidroizokinolin^származék gyógyászatilag aktívabb 1—{—) formájának elkülönítésére a kevésbé aktív antipódustól. A találmány értelmében a d,l-tetrahidroizokinolin-származék rezolválását úgy végezzük, hogy a racemátot alkalmas oldószerben optikailag aktív szerves savval kezeljük a megfelelő diasztereomer-sók előállítására, a kapott sókat frakcionált kristályosítással elkülönítjük, és az elkülönített diasztereomer-sókat szervetlen savval kezelve előállítjuk a megfelelő savas addíciós sókat. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a tetrahidroizokinolin-származék racemátját oldószerben d-borkősawal kezeljük, így az oldatban két diasztereomer-só, azaz tetrahidroizokinolin-származék képződik, így 1-tetrahidroizökinolin-származék d-tartarát és d-tetrahidroizokinolin-származék d-tartarát. Rezolváló oldószerként rövidszénláncú alkanolt, így metanolt, etanolt, 'rövidszénláncú alkilacetátot, így etilaoetátot, rövidszénláncú alkil"ketont, így acetont, a fenti szerves oldószerek elegyét, vizet vagy víz és a fenti szerves oldó-157438