157426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású hidroxilaminszármazékok előállítására
157426 önmagában ismert mádon felszabadíthatjuk; a bázist ugyancsak önmagában ismert módon alakíthatjuk át a kívánt — célszerűién gyógyászati célokra alkalmas — savval képezett addíciós sóvá. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, savakkal képezett addíciós sóik elsősorban vérnyomáscsökkentő, továbbá nyugtató, ill. altató hatásokat xO mutatnák. A vérnyomást csökkentő* hatás különösen .kifejezett azon típusú vegyületeknél, ahol X = helyettesített benzilgyök és Ac — ciklusos amino-jaoilgyök, amelyek közül pl. a II/2 példában leírt N-L-prolil-0-;p-nitrobenzil-Jhid'roxil- 15 amin altatott macskán, 25—30 mg/kg i.v. adagban, a vérnyomást a kiindulási- érték kb. 50%ára csöikkenti. Ugyanilyen módon mért LD50 érték 200 mg/kg felett van. A vérnyomás -sülylyedés tartósan — 1—2 órán keresztül — fenn- 20 áll. A hipnotikus, ill. szadatív hatás azon vegyületeknél lép előtérbe, ahol X = helyettesítetlen benzilgyök, míg Ac = aromás gyűrűs acil- . gyök, amelyek közül pl. a 11/12 példában leírt N-nikabinoil-O-benzil-hidroxilamin egereken i.v. 25 mért ED50 értéke 38 mg/kg, míg LD 50 értéke 140 mg/kg. Az altatöhataß rendkívül rövid ideig tart. Az ébredés gyors és postnarcoticus tünetek nem észlelhetők. Ugyancsak nem lép fel a narkózis kezdetén sok más vegyülettípusnál 30 tapasztalható excitáció. A szedatív hatás elsősorban barbiturát narkózist nyújtó hatásban és görcsoldó hatásban nyilvánul meg a narkotikus adag tört részének adása esetén. 35 Az (I) általános képletű vegyületek közül a vérnyomást csökkentők a gyógyászatban orálisan és/vagy parenterálisan alkalmazhatók tabletta, drazsé, injekció, infúzió, végbélkúp alakjában, míg a szedatívumok és hipnotikumok 40 i.v. injekció és/vagy tabletta formában, A napi adag felnőtt személyeknél 25—300 mg lehet, parenterális kezelés esetén 5—150 mg. A gyógyászati kezelést célzó adagolási egységek közül a tabletták 5—100 mg között, az injekciós g készítmények 1—50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák, szemléltetik. I. példa: Nitrogénen végzett vegyületek előállítása. 50 55 •1. 1,6 g (0,01 mól) O-benzil-Jhidroxilamin-hidrokloridot 25 ml absz. dimetilformamAdfoan oldunk, majd 0 C°-on keverés közben 1,39 ml (0,01 mól) absz. trietilamint adunk hozzá. 15 perces keverés után a kivált trietilamin sót ki- 60 szűrjük és a szűredékhez 4,64 g (0,01 mól) N-t-butiloxikarboniil-prolin penöaklórifenilésztert adunk. A. reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd az oldószert max. 50 °os vízfürdőről csökkentett nyomáson ledesztil- ^5 láljuk. A szilárd maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Termelés: 2,65 g (77,5%) N-,(t-butiloxi-toarlbonil)-L-proll^O-benziIhidroxilamiin. Op.: 175—176 C°. Kromatográfiásían egységes. R/ = = 0,85 (etilacetát : piridin : jégeoet : víz =30 : : 2,5 : 0,75 : 1,4). 2. 1,44 g (0,007 mól) 0-p-niitrobenzil4iidroxiiamimhidnokloridot 20 ml absz. dimetilformamidban olduník, majd hűtés és keverés közben 0,98 ml (0,007 mól) absz. trietilamint adunk hozzá. 15 perces keverés után a kivált sót kiszűrjük és a szűredékhez 3,24 g (0,007 mól) N-t-butiloxiikaiibonilprolin-ipentiaklóríenilésztert adunk. A reakcáóelegyest másnapig állni hagyjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-hexán keverékéből kristályosít joak. Termelés 2,13 g (83,2%) N-(t-ibutiloxikafbonril)-L-prolil-0-p-nitrobenzil-hidroxilamdn. Op.: 145 C°; kromatográfiásan egységes, R/=0,82 (1. 1. alatt). 3. 0,6 g (0,0038 mól) O-benzil-hidroxilamin-hidrokloridiból az 1. alatt leírt módon felszabadítjuk a bázist és a dimetilformamidos oldathoz (10 ml) 1,75 g (0,0038 mól) N-t-butiloxikaiibonil-szerin-ípenta-klárfenilésztert adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetát-hexán ©legyéből kristályosítjuk.' Termelés: 0,95 g (80,5%) N-J,(t-JbutiloxÍ!karibonil)-L-szeril-0-benzil-(hidnoxiiamin. Op.: 134—136 C°; kromatográfiásan egységes; R/ = 0,90 (1. 1. alatt). 4. 0,74 g (0,0038 mól) Onp-klórbenzil-hidroxilamin hidrokloridból az 1. alatt leírt módon felszabadítjuk a bázist és a dimetilformamidos oldathoz (10 ml) 1,75 g (0,0038 mól) N-t-butiloxikarbonil-szerin^pentaklórfenilésztert adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát-Jhexán elegyéből kristályosítjiuk. Termelés 1,01 g (77%) N-i(t-butiloxikarlbonil)-L^szeril-0-p-klórbenzil-hidroxilamin. Op.: 129-431 C°; kromatográfiásan egységes; R/= 0,85 (1. 1. alatt). 5. 1,09 g (0,012 m) O-metiMdroxilamin-hidirokloridot 30 ml absz. dimetilformamidbain oldunk, majd 0l C°-<on keverés közben 1,65 ml .(0,012 ím) absz. trietilamint adunk hozzá. 15 perc keverés után a trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűredékhez 4,64 g (0,010 m) N-(terc.butiloxikarbonil)-L-prolin.-pentaklórifenilésztent adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml etilacetátban oldjuk és 3X5 ml vízzel extraháljuk. A szerves részt vízmentes nátriumszulfátan történő szárítás után csöikkentett nyomáson bepároljuk, majd a. maradókot etilaicetátból átkristályosítjiuk. Termelés: 1,78 -g. (73,0%) N-terc.!butiloxikartboni:l)-L-prolil-0-metilhidroxil-amin. Op.: 116—118 C°. Kromatog-3
