157416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbonsavak észtereinek és amidjainak előállítására

5 157416 6 dal kezeljük a kívánt, IIa általános képletű (3-trifluornietilfemoxi) (4-halofenil)-ecetsav előállítására. Az eljárást a csatolt rajz szerinti IV. reakcióegyenlet szemlélteti, ahol rövidszénláncú alíkano'lként metanolt és halogénezőszerként tionilklorido't alkalmaztunk és X jelentése a fenti. Azonban egyéb alkanolok, így etanol, propanol, izopropandl stb. és egyéb balogénezŐszerek is alkalmazhatók a II és Ha általános képletű analóg (3-tri£luormetilfenoxi) (4-haloienil)-ecetsavhalogenid-származékok előállítására. Nincs még egységes álláspont a koleszterin és triglicerid szintézis valódi szerepéről az atherosclsrotiktis vérlemezkék lokalizálásában, de számos tanulmány alátámasztja az.t az elképzelést, hogy a koleszterin és a trigliceridek fő szerepet játszanak az atherosclerosis kórfejlődésében, mert egyéb lipoidokkal és fibrinnel együtt felhalmozódnak az arteriális intimában és szubintimában és arteriális korróziót okoznak. Minthogy a koleszterin és a trigliceridek bizonyos fokig minden szokásos táplálékban jelen vannak és a szervezet Is szintetizálja metabolikus eredetű közbenső termékekből, kívánatos volt néhány olyan kemoterápiás szer kidolgozása, amelyeik jelentős csökkenést eredményeznek a szérum koleszterin- és trigliceridszintben. Ennek a célnak a megvalósítására a (3-trifluormetilfenoxi) (4-hálo£enil)-ecetsavas észtereket és amidokat szintetizáltuk, kipróbáltuk és azt tapasztaltuk, hogy jó hipolkoleszterinémiás és hipolipémiás aktivitást mutatnak. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható bizonyos termékek, pl. a 2-acetamidoetil-(3-trifluormetil'fenoxi) (4-klárífenil)-aicetát, benzil-(3-trifluormetilfenoxi) (4-klórífenil)-acetát és a 2-benzamidoetil-J(i3-'trifluormetilfenoxi) (4-klórfenil)-aöetát a jó hipokoleszterinémiás és hipolipémiás aktivitást azzal az előnnyel egyesítik, hogy egyáltalán nem yagy csak kismértékű gyomor imitációt okoznaik. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példák csak szemléltető jellegűek és szakértő számára kézenfekvő, hogy a páldák alapján a megfelelő kiindulási anyagok behelyettesítésével azonos módon eljárva előállítsa a termékeket. 1. példa: 2-Acetamidoetil-(3-trifluormetilfenoxi) (4-klórfenil)-acetát A. lépés: 4-Mórifenileeetsav 151,5 g (1,0 mól) 4Jklórfenilacetonitrilt és 1 1 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot összekeverünk és 20 órán keresztül gőzfürdőn keverés köziben melegítjük. A keletkező oldatot lehűtjük és éterrel extraháljuk a fcismennyiségű olajszerű anyag eltávolítására. A vizes oldatot ezután koncentrált kénsavval megsavanyítjuk és 5 C°-ra hűtjük. A kristályos terméket ösz-5 szegyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 700 ml 70%-os etanolból átkristályosítjuk. így 165 g (97%) 4-klór-fenileoetsavat kapunk 103—105 C°-os olvadásponttal. 10 B. lépés: Metil-(4-klórfenil)-brómacetát Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 2 1-^es lombikba 170 g 15 (1,0 mól) 4Jklórfenilecetsavat és 150 g (1,25 mól) tionilkloridot helyezünk. Az elegyet elkeverjük és keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartjuk, miközben 160 g (1,0 mól) brómot 20 adunk hozzá csepegtető tölcsérből 3 óra alatt, majd további 20 órán át folytatjuk a visszafolyató hűtő alatti melegítést. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 1 1 metilalkoholt először lassan, majd 25 gyorsabban,- amint a kezdeti exoterm reakció alábbhagy. A metanol feleslegét vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot vízzel kezeljük. A terméket éterrel extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk és le-20 desztilláljuk. Ily módon 212 g (80%) metil-(4-klórfenil)-brómacetátQt kapunk 96—100 C" forrponttel 1 Hgmm nyomáson színtelen olaj alakjában. 35 C. lépés: Metil-(3-trifluormetilfanoxi) (4-klórfenil)-acetát 0,125 mól nátriummetoxid 125 ml metilalko-40 hollal készített oldatához 20,4 g (0,125 mól) 3--tiifluormetilfenolt adunk 25 ml metilalkoholban. Ehhez az elegyhez adjuk 31,9 g (0,125. mól) m!

etil-(4-^klórfenil)Jbrómacetát 25 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 15 45 órán át. visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 500 ml étert és 150 ml vizet adunk, a szerves réteget elkülönítjük, híg nátriumhidroxid^oldattal és vízzel 50 mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 70 ml metilciklohexánból átkristályosítjuk, így 28,0 g (65%) metil-(3ntrifluormetilfenoxi) (4-klórfenil)-acetátot kapunk 86—88 C olvadásponttal. 55 D. lépés: (3-Trifluormetilfenoxi) (4-klórfenil)-ecetsav 60 28,0 g (0,0812 mól) metil-(3-trifluormetilfenoxi) (4-klórfenil)Jaceitát 2,20 ml, 18,2 g (0,325 mól) káliumhidroxidot tartalmazó 90%-os etanollal készített oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alatt a forráspont hőmérsékletén tartjuk. 65 Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a 3