157399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített famakológiailag hatásos N-acil-benzilaminok előállítására
157399 3 ' 4 vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy: a) egy II általános képletű benzilamint, melyben R1, R 2 és R 3 jelentése a_ fenti, egy R 4 COC1 általános képletű savkloriddal vagy (R4 CO)20 képletű savanhidriddel acilezünk, mely képletben R4 jelentése a fenti; vagy b) egy III általános képletű benzilamint, melyben R2 és R 3 jelentése a fenti, a nitrogénen acilezünk egy R4 COCl általános képletű savkloriddal vagy (R4 CO)20 képletű savanhidriddel, ahol R4 jelentése a fenti, és az így nyert IV általános képletű vegyületben, melyben R2, R3 és R 4 jelentése a fenti, a 4-es helyzetű hidroxil-csoport hidrogénatomját alkilező reakció segítségével Ri-csoportra cseréljük, ahol R1 jelentése a fenti. A 4-es helyzetben szabad hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek alkilezését általában úgy végezhetjük, hogy a vegyületeket alkalikus kondenzálószer jelenlétében a megfelelő alkil-halogeniddel, alkil-szulfonáttal vagy dialkil-szulfáttal reagáltatjuk. Alkalikus kondenzálószerként előnyösen használhatunk valamilyen alkáli-hidroxidot vagy alkáli karbonátot. Célszerű a reakciót valamilyen oldó- vagy hígítószer — alkáli-dihidroxid használata esetén valamely alkohol (pl. metanol, etanol, butanol), alkáli-karbonát, használata esetén pedig valamely tetőn (aceton, butanon, acetofenon) — jelenlétében végezni. A II és III általános képletű benzilaminok előlláítását a 156 384 lajstromszámú (GO— 1013 alapszámú) szabadalmunkban írtuk le. A II és III általános képletű benzilaminok N-acilezését célszerűen savkloridokkal vagy savanhidridekkel végezhetjük, oldószerben vagy anélkül. Savkloridos vagy savanhidrides acilezésnél előnyösen használhatunk oldószerül aromás szénhidrogéneket, mint amilyen a benzol és a toluol, vagy klórozott szénhidrogéneket, pl. kloroformot vagy diklóretánt. A reakcióban esetleg képződő sav megkötésére a reakció komponenseként alkalmazott szerves bázis fefeleslege, vagy valamely tercier szerves bázis, pl. trietilamin vagy piridin avagy alkáli-hidroxid, alkáli-karbonát vagy alkáli-hidrogénkarbonát használható. A találmány szerinti eljárással előálított vegyületek hatékonyan gátolják egereken és patkányokon az elektrosokkot, és a görcsokozó anyagokkal (Tetracor, nikotin) kiváltott görcsöket. Egyesek köhögés- és hányáscsillapító hatással is rendelkeznek. 'Perorális toxicitásuk viszonylag csekély, és neutroxikus sajátságaik (depresszió, izom-relaxáció) is kedvezőek. így pl. a N-(3'-klór-pronionil)-4-n-oktiloxi-3.5--dimetoxi-benzilamin 50%-os perorális gátló diózisa (ED50 ) egereken az elektrosokkra és Tetra corra vonatkozóan 30—100 mg/kg. Ugyanakkor e vegyületek akut LD50 értékei 100 mg/kg felett vannak. Eljárásunk kivitelezését az alábbi példák szemléltetik., 1. példa: N-kklóracetil-(4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi)-benzilamin. 6,35 g 4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzilamin, 60 ml benzol és 1,6 g piridin keverékéhez 10 perc: alatt hozzácsepegtetjük 2,26 g klóracetilklorid és 10 ml benzol elegyét, majd a keveréket másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá, és a benzolos oldat elválasztása után a benzolos fázist rendre híg sósavval, vizel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer eltávolítása után a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. Hozam: 7,1 g, kristályosítható benzolból, o. p. 62—65 C°. 2. példa: N-(3'-klór-propionil)-4-n-oktiloxi-3,5--dimetoxi-benzilamin. 6,35 g 4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi~benzilaminból és 2,6 g 3-klór-propionil-kloridból az 1. példa szerint eljárva 6,7 g nyers terméket nyerünk. Etilacetát és benzil 1:5 arányú elegyéből kristályosítható, o. p. 61—63 C°. 3. példa: N-(4'-n-amiloxi-3',5'-dimetoxi-benzoil)-4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzilamin. 5,35 g 4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzilaminból és 4,57 g 4-n-amiloxi-3,5-dimetoxi-benzoil-kloridból az 1. példa szerint eljárva 9,8 g nyers terméket kapunk. Etilacetátból kristályosítható, o. p. 106—108 C\ 4. példa: N-karbetoxi-4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzilamin. 10 g \4-n-oktiloxi-3,5-dimetoxi-benzilamin és 20 ml víz keverékéhez 1 C° hőmérsékleten keverés közben egyidejűleg hozzácsepegtetünk 2 tölcsérből. 10 ml kiórhangyasav-etilésztert és 16 ml 50%-os nátronlúgot, majd a keveréket további 1 órán át keverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a keverék pH-ját híg sósavval 6—7-re állítjuk és kétszer kirázzuk 150 ml éterrel. A-A éteres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az étert ledesztilláljuk. Hozam: 11 g, kristályosítható benzinből, o. p. 45—47 C. Szabadalmi igénypont Eljárás a csatolt rajz szerinti I általános képletű helyettesített, farmakológiailag hatásos, új N-acil-benzilaminok előállítására, mely képletben 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
